Tumore del pancreas metastatico, Aiom: “Daraxonrasib, Revolution Medicines avvii l’uso compassionevole anche in Italia”

Dopo il via libera della Food and drug administration (Fda) che ha reso il farmaco già disponibile negli Stati Uniti da un paio di settimane, per daraxonrasib (Revolution Medicines) è ufficialmente aperto il fronte dell’accesso in Europa. In attesa che il dossier per l’autorizzazione della molecola sviluppata per il trattamento del tumore del pancreas metastatico approdi sulle scrivanie dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema), l’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom) prende posizione.

“I malati non possono aspettare – è l’appello lanciato dal presidente Massimo Di Maio, direttore dell’oncologia medica universitaria dell’ospedale Molinette di Torino, attraverso una nota inviata alla stampa –. La terapia ha dimostrato di poter raddoppiare la sopravvivenza dei pazienti con neoplasia metastatica già sottoposti a chemioterapia. Da decenni non vi erano progressi così significativi: per questo chiediamo alla casa farmaceutica di rendere accessibile il trattamento gratuitamente, prima dell’approvazione regolatoria”. Di fatto, quanto avvenuto nei mesi scorsi negli Stati Uniti.

Un passo indietro: daraxonrasib, perché se ne parla?

Daraxonrasib è un inibitore orale multispecifico della proteina Ras. L’alterazione dei geni da cui deriva è molto frequente nell’adenocarcinoma duttale del pancreas, ma per decenni questo bersaglio è stato considerato quasi impossibile da colpire con i farmaci.

Fino, per l’appunto, all’avvento di daraxonrasib, progettato (a differenza di altre molecole sviluppate contro singole mutazioni dell’oncogene) per interferire con numerose varianti mutanti della famiglia Ras. I risultati dello studio di fase 3, presentato nel corso dell’ultimo congresso dell’American society of clinical oncology (Asco) e pubblicati in contemporanea sul New england journal of medicine, hanno suscitato grande attenzione nella comunità scientifica e comprensibili speranze tra i pazienti e i loro familiari.

Lo studio ha coinvolto persone alle prese con una malattia metastatica, già trattate con una precedente linea di terapia. I partecipanti sono stati assegnati (in maniera casuale) a ricevere daraxonrasib o una ulteriore linea di chemioterapia. L’analisi principale ha riguardato 459 pazienti il cui tumore presentava l’alterazione G12 del gene Ras, una delle più frequenti nell’adenocarcinoma del pancreas.

In questa popolazione, la sopravvivenza globale mediana è stata di 13,2 mesi con daraxonrasib (rispetto a 6,6 mesi con la chemioterapia). A dodici mesi era ancora vivo il 53,3 per cento dei pazienti trattati con il nuovo farmaco (contro il 18,7 per cento di quelli sottoposti a chemioterapia). Daraxonrasib ha inoltre prolungato il periodo durante il quale la malattia non è cresciuta: la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 7,3 mesi con il nuovo farmaco e di 3,5 mesi con la chemioterapia.

Anche la tollerabilità è risultata migliore rispetto alla chemioterapia, con effetti indesiderati principalmente a carico della pelle e delle mucose (eruzioni cutanee e infiammazioni della bocca). Un risultato che, “sebbene riguardi una popolazione precisa di pazienti, ovvero i portatori di una mutazione G12 di Ras, rappresenta un passaggio scientifico di grande rilievo: l’inibizione di Ras può diventare una strategia efficace contro il tumore del pancreas e apre la strada allo sviluppo di una nuova classe di trattamenti”: questo il parere di Michele Reni e Giulia Orsi, specialisti in oncologia pancreatica dell’Irccs ospedale San Raffaele di Milano, in un’analisi pubblicata nelle scorse settimane sulla rivista Med.

Una presa di posizione senza precedenti

Risultati non privi comunque di limitazioni: derivanti soprattutto dalla possibilità di ottenere gli stessi risultati nella pratica clinica, ma soprattutto dalla concreta possibilità che la malattia sviluppi una resistenza anche a questo trattamento. Da cui l’impossibilità di parlare di guarigione dalla malattia.

Premesso ciò, una presa di posizione così forte da parte della comunità oncologica italiana per un singolo farmaco può essere definita eccezionale. Qualcosa di simile si era verificato nel caso di olaparib: in ballo in quel caso era l’estensione d’uso al trattamento in un limitato sottotipo di pazienti affetti dalla stessa malattia (con mutazioni dei geni Brca). Una indicazione molto circostanziata – il via libera dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) è giunto a febbraio di quest’anno – che limita il numero di pazienti trattabili con il Parp inibitore.

In questo caso invece la portata dell’innovazione – seppur ancora oggetto di confronto all’interno della comunità scientifica – è definita senza precedenti. Non ci sono stime ufficiali. Ma considerando l’epidemiologia dell’adenocarcinoma del pancreas nel nostro Paese, sarebbero almeno tremila i pazienti trattabili con daraxonrasib ogni anno.

Un’altra ragione alla base dell’uscita pubblica dell’Aiom, impegnata nel favorire la diffusione degli strumenti di accesso precoce ai farmaci più innovativi.

Daraxonrasib: a che punto è l’iter regolatorio?

Quanto all’Europa, l’Ema ha già compiuto un passo in avanti. Dopo aver designato daraxonrasib farmaco orfano, il regolatore ha avviato una revisione per step. Un approccio di questo tipo è concepito come uno strumento per consentire una valutazione più agile e snella dei farmaci, che in ultima analisi si pone l’obiettivo di anticipare l’accesso alle terapie innovative per patologie ad altissimo bisogno clinico.

Detto ciò, per imprimere un’accelerata alla valutazione regolatoria nel Vecchio Continente, il primo passo spetta sempre all’azienda. Nessuna novità su questo fronte da Revolution Medicines che – va detto – è  una giovane company alle prese con un dossier dalla complessità senza precedenti.

Tutte le speranze – per il completamento dell’iter – sono riposte sul 2027. Ma l’auspicio è che l’attenzione altissima sulla vicenda possa rendere imminenti le mosse da parte dell’azienda. Due, distinte e separate: da una parte quanto richiesto dall’Aiom come soluzione ponte, dall’altro la prosecuzione del tradizionale percorso da portare avanti negli uffici di Amsterdam.

I timori derivanti dal Most favored nation

Tornando al nostro Paese, le preoccupazioni della comunità scientifica rimandano ai turbolenti scenari di politica internazionale.

Di Maio – sollecitato anche da numerosi colleghi, che in queste settimane hanno dovuto far fronte a centinaia di richieste ricevute da pazienti e loro famigliari – non ne fa mistero. “Abbiamo il timore di essere di fronte alla prima evidente applicazione del principio sancito dall’amministrazione americana del sistema del prezzo del Most favored Nation”, che stabilisce che il costo dei farmaci negli Stati Uniti sia pari o inferiore al più basso tra i Paesi con un prodotto interno lordo pro capite paragonabile. Tra questi, l’Italia. Al termine delle fasi di negoziazione, con ogni probabilità, nel nostro Paese il prezzo di daraxonrasib sarà probabilmente inferiore a quanto fissato negli Stati Uniti (39 mila euro per ogni mese di trattamento).

“Da qui lo scarso interesse dell’azienda a presentare il dossier registrativo all’Ema– è il pensiero di Di Maio –. Finora abbiamo più volte sollecitato Revolution Medicines ad avviare un programma d’uso compassionevole, ma la risposta è stata interlocutoria”.

Ecco spiegato il perché della presa di posizione ufficiale. “Un programma di uso compassionevole avviato dall’azienda consentirebbe l’accesso precoce al farmaco”, ragiona Chiara Cremolini, direttrice del programma di sperimentazioni cliniche dell’Azienda ospedaliero universitaria Pisana: uno dei quattro centri italiani coinvolti nello studio RASolute 302, presentato all’ultimo congresso dell’American society of clinical oncology (Asco).

Al momento infatti nemmeno la via della legge 648 – uno degli strumenti che possono consentire l’accesso e la rimborsabilità da parte del Servizio sanitario nazionale di farmaci non ancora autorizzati o utilizzati al di fuori delle indicazioni approvate – appare praticabile. “Con Aifa c’è un dialogo aperto, ma il ricorso a un altro strumento di accesso precoce di questo tipo metterebbe a rischio l’universalità del nostro sistema di cure”, allarga le braccia la specialista.

Al via in Italia un programma di uso nominale globale (ma a pagare sarebbero i pazienti)

Gli oncologi italiani si trovano dunque nella condizione di non poter utilizzare una terapia potenzialmente efficace. Ma non solo. Nelle ultime settimane Revolution Medicines ha attivato una procedura (definita di uso nominale globale) che non rappresenta un programma di accesso precoce. Trattasi piuttosto di un meccanismo per facilitare l’importazione del daraxonrasib, al prezzo concordato negli Stati Uniti.

Non è chiaro, al momento, chi dovrebbe pagare per l’acquisto del farmaco. Difficile che possano farlo Regioni e aziende sanitarie, come da prassi secondo le modalità previste dalla legge 648, in una situazione così nebulosa.

“Inutile girarci attorno: a queste condizioni il farmaco può arrivare soltanto a spese dei pazienti – conclude Cremolini, che è membro del direttivo nazionale dell’Aiom –. Parliamo di cifre esorbitanti: siamo di fronte a un meccanismo eticamente inaccettabile, che crea forti disequità a danno dei malati”.