Adaptive Design: la flessibilità a vantaggio della ricerca clinica

Pubblicato il: 5 Ottobre 2022|

Il mondo della ricerca clinica sta affrontando negli ultimi anni continui cambiamenti, spinto da una sempre maggiore necessità di ridurre i costi ed i tempi richiesti per l’esecuzione degli studi clinici. Per rispondere a questi pressanti cambiamenti, gli Adaptive Clinical Trials (ACT) si configurano come una delle soluzioni. Questo tipo di trial consente di adottare una maggiore flessibilità nel modificare gli elementi della sperimentazione, preservandone l’integrità scientifica e statistica. I vantaggi degli ACT includono: tempistiche potenzialmente minori di sviluppo e riduzione dei rischi e dei costi dello studio.

Le definizioni

Ci sono varie definizioni degli ACT. Qui di seguito la definizione estratta dalla linea guida Fda pubblicata a novembre 2019: “ L’adaptive clinical trial è un progetto di sperimentazione clinica che consente modifiche pianificate in modo prospettico su uno o più aspetti del progetto, sulla base dell’analisi dei dati raccolti mentre lo studio è in corso”. In particolare, il termine chiave nella definizione è “pianificato in modo prospettico”: Non tutte le modifiche pianificate sono dunque considerate accettabili e salvaguardano l’integrità e l’interpretabilità dello studio e ancor di più le modifiche non pianificate sono a tutti gli effetti deviazioni dal protocollo che conducono a risultati non conformi.

Rispetto agli studi tradizionali che risultano inflessibili e lineari nel processo, in quanto non prevedono a priori possibilità di modifiche, gli ACT permettono dunque di includere nel protocollo modifiche pianificate in modo prospettico che, sulla base dell’analisi dei dati provvisori raccolti, consentono cambiamenti anche importanti del progetto di studio. Il processo è costantemente supportato da analisi statistiche intermedie (ad interim), che hanno lo scopo principale di analizzare i dati fino ad allora raccolti preservando l’integrità e validità dello studio.

Un esempio familiare di ACT è quello degli studi di fase iniziale di “dose ranging; dose escalation”. Questi studi spesso utilizzano revisioni intermedie pianificate in modo prospettico dei dati di farmacocinetica (PK) , di farmacodinamica (PD) e di sicurezza. Ad esempio durante la dose escalation, il Data Safety Monitoring Board dello studio stabilisce in base a criteri prestabiliti (Dose Limiting Toxicity, DLT) se interrompere lo studio, ripetere la stessa dose, tornare alla dose precedente o procedere con la dose più alta.

Le linee guida Ema ed Fda

L’Agenzia Europea per i Medicinali (Ema) e la Food and Drug Administration (Fda) statunitense hanno pubblicato due linee guida che affrontano le potenzialità e i limiti dei adaptive design nel contesto normativo. L’Ema ha pubblicato la “Guidance for companies considering the adaptive pathways approach” ad agosto del 2016 e la Fda la linea guida dal titolo “Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics .Guidance for Industry” pubblicata a dicembre del 2019. Entrambe le linee guida hanno evidenziato i principi generali e classificato i diversi tipi di adaptive clinical trials, tuttavia forniscono poche indicazioni pratiche su come progettare e pianificare un ACT.

Modifiche applicabili negli Adaptive Clinical Trials

Sebbene le modifiche siano comuni negli ACT, non tutte le modifiche possono ritenersi appropriate per ogni trial. Per questo durante la fase di progettazione è necessario considerare attentamente quali aspetti rendere “adattabili”, poiché scelte inappropriate o troppa flessibilità potrebbero generare bias nel corso dello studio. Esempi di modifiche pianificate in modo prospettico (adattamenti) che possono essere incluse in un ACT includono:

  • Adattamenti alle procedure di randomizzazione
  • Abbandonare o aggiungere bracci o dosi di trattamento
  • Modificare la dimensione del campione in base ai risultati dell’analisi ad interim
  • Arricchimento adattativo della popolazione di pazienti
  • Modifica del rapporto di randomizzazione
  • Identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio e concentrare su di loro gli sforzi di reclutamento
  • Interrompere l’intero studio prima del termine per mancanza di efficacia
  • Modificare gli endpoint dello studio
  • Cambiare gli obiettivi dello studio, come il passare da una ipotesi di superiorità a una di non inferiorità.

Gli ACT possono permettere adattamenti in tutte le fasi dello sviluppo clinico e consentono una transizione più rapida tra le fasi I e II o le fasi II e III di uno studio clinico. Gli ACT sono particolarmente utili per studi clinici di sicurezza ed efficacia. Possono anche essere molto utili negli studi in fase iniziale e negli studi esploratori. Difatti impiegare gli ACT in un contesto esploratorio può favorire la valutazione di un’ampia gamma di dosi, regimi e popolazioni, con l’opportunità di interrompere gli adattamenti non ottimali.

Considerazioni etiche

Nell’ambito degli ACT generalmente vengono sollevate due preoccupazioni: la prima è la questione etica. In tal caso gli aspetti  principalmente dibattuti riguardano il processo di randomizzazione adattivo che è utilizzato per i pazienti arruolati negli ACT. L’assegnazione randomizzata del trattamento negli studi permette il bilanciamento tra i bracci in studio, laddove negli ACT gli schemi di allocazione dei pazienti vengono regolati dinamicamente a favore del braccio di trattamento che mostra le prestazioni migliori dopo l’interim analisi. Questo pone dubbi etici sugli ACT, come la mancanza di equilibrio che può aumentare man mano che la sperimentazione va avanti, oltre che l’ingiustizia intrinseca tra i soggetti arruolati successivamente che, nel caso di randomizzazione adattativa, riceveranno trattamenti migliori rispetto ai soggetti arruolati ad inizio studio, quando ancora l’adattamento non era stato ancora applicato.

Da un punto di vista diametralmente opposto, la linea guida Fda del 2019 valuta le considerazioni etiche come un possibile vantaggio degli ACT, chiarendo che: “Ci sono molti modi in cui un adaptive design può fornire vantaggi etici rispetto a un design non adattivo. Ad esempio, la possibilità di interrompere anticipatamente uno studio per i soggetti per i quali è improbabile che lo studio dimostri l’efficacia e questo può ridurre il numero di pazienti esposti al rischio non necessario di un trattamento sperimentale inefficace, consentendo l’opportunità di esplorare alternative terapeutiche più promettenti”. Quanto definito dalla linea guida Fda si focalizza su un punto di forza degli ACT, che dunque possono portare ad un’allocazione più efficiente delle risorse scientifiche.

Sono stati condotti numerosi studi volti a chiarire gli aspetti etici degli ACT e i risultati si focalizzano spesso su due punti. Il primo è che gli ACT vengono percepiti erroneamente dai pazienti come studi che presentano un rapporto rischio beneficio parecchio spostato verso quest’ultimo. Per ovviare a questo, il processo di consenso informato degli ACT dovrebbe permettere di chiarire al paziente che, nonostante l’allocazione sia ponderata a favore dei bracci con le migliori prestazioni nello studio e quindi con i maggiori benefici, questo non comporterà necessariamente un effettivo benefico terapeutico diretto per il paziente arruolato nello studio.

Un secondo punto riguarda il rapporto tra gli ACT e il principio dell’equilibrio clinico. Il concetto di equilibrio clinico fu introdotto da Benjamin Freedman nel 1987, catturando il legame imprescindibile che sussiste nella ricerca clinica tra incertezza sul trattamento più vantaggioso ed etica. Benjamin affermò che affinché un processo di ricerca clinica sia etico, la comunità di esperti deve essere incerta sul vantaggio terapeutico di ciascun braccio dello studio e che gli studi siano progettati con il fine ultimo di risolvere questa incertezza. Secondo questo principio lo sperimentatore e la comunità di esperti devono avere un’autentica incertezza in merito ai benefici terapeutici dei bracci dello studio clinico. Questo conduce a due conclusioni: le persone arruolate in uno studio non dovrebbero essere esposte a nient’altro che ad un’assistenza competente e non dovrebbero essere sistematicamente avvantaggiate (o svantaggiate) dalla loro partecipazione allo studio.

Pertanto, il fatto che un braccio di una sperimentazione si adatti nel tempo non dovrebbe essere necessariamente inteso come un vantaggio per i partecipanti. Piuttosto da questo punto di vista gli ACT, se impiegati nelle condizioni appropriate, possono essere vantaggiosi per tutta la comunità scientifica nel loro insieme.

Nonostante il dibattito etico continui con queste ed altre tematiche, ci sono molti esempi positivi di ACT in cui un’attenta progettazione favorisce un’efficienza nel numero di pazienti arruolati, permettendo di ridurre il numero di pazienti esposti a trattamenti inefficaci. Questo permette che i principi etici e di rispetto per le persone siano adeguatamente osservati durante la conduzione dello studio.

Considerazioni statistiche

La seconda preoccupazione riguarda l’efficienza statistica degli ACT, inclusi l’integrità dei dati e le difficoltà operative. Abbiamo visto come una delle caratteristiche distintive degli ACT è che l’analisi dei dati provvisori venga utilizzata per modificare lo studio, senza comprometterne l’integrità e la validità. In questo quadro riveste una fondamentale importanza il piano di analisi statistica che include: la simulazione e pianificazione, l’interim analysis e l’analisi finale del trial una volta completato lo studio. Come nei trials convenzionali, è necessario considerare una serie di fattori, che sono: gli effetti osservati e quelli attesi, il budget disponibile per l’esecuzione del trial e la dimensione massima totale del campione da arruolare per lo studio.

Uno studio randomizzato controllato (RCT) tradizionale è analizzato con analisi statistiche standard ed è comune sottomettere agli enti regolatori i risultati dello studio con i parametri statistici principali richiesti dalle autorità. La difficoltà per gli ACT è quella di impiegare un’ampia, specifica ed articolata analisi statistica intermedia che può condurre ad interpretazioni errate, se vista solo attraverso la lente delle statistiche convenzionali. Per esempio, se un ACT, a fronte di una analisi intermedia dello studio, consente la conclusione anticipata per una elevata probabilità di superiorità di efficacia del trattamento, un’analisi statistica valutata solo tramite set convenzionale di dati potrebbe, in accordo al quadro normativo, non essere sufficiente per l’interruzione anticipata dello studio.

Come ogni studio clinico che subisce frequenti adattamenti, anche gli ACT possono generare stime degli effetti del trattamento influenzati da inferenze statistiche, che dovrebbero essere previste già durante la fase iniziale dello studio, quando è definito il piano di indagine statistica. L’impatto delle inferenze statistiche è direttamente correlato alle modifiche apportate allo studio, soprattutto quando si attuano modifiche importanti e frequenti come nel caso degli ACT. In questi casi si potrebbero generare p value errati, intervalli di confidenza non affidabili e in ultima analisi il rischio che gli ACT conducano ad errori di tipo 1 può essere concreto.

Le incognite non mancano

Date queste considerazioni, si può dunque affermare come da una maggiore flessibilità possano derivare anche maggiori variabili ed incognite. Il rischio è che non tutte le variabili possono sempre essere previste in fase di pianificazione, con il risultato di procedere verso uno studio imperfetto che può non essere approvato dagli enti regolatori. Gli ACT non sono una soluzione a tutti i problemi di sviluppo clinico dei farmaci, ma forniscono una valida alternativa nel campo della ricerca clinica. Nonostante le complessità che pongono gli ACT dal punto di vista etico, operativo e statistico, gli adaptive design sono sempre più visti dalle aziende come una valida alternativa grazie ai numerosi vantaggi anche in termini di riduzione dei costi di sviluppo e time-to-market del prodotto.

Tag: adaptive clinical trial / Sviluppo clinico dei farmaci e dei medical device /

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