Adenocarcinoma duttale pancreatico: il primo trial di un vaccino preventivo mostra risultati promettenti

Prevenire l’adenocarcinoma duttale pancreatico (Pdac) nelle persone ad alto rischio di svilupparlo. È la speranza a cui apre un vaccino sperimentale mirato alla mutazione Kras (uno dei principali fattori genetici responsabili del carcinoma pancratico) che in un trial di fase 1 si è dimostrato sicuro e ha generato risposte immunitarie durature.

I risultati dello studio su mKras-Vax – questo il nome dell’approccio sviluppato dai ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e dello Skip Viragh Center for Pancreatic Cancer – sono stati pubblicati su Cancer Discovery, rivista dell’American Association for Cancer Research.

Nonostante il trial avesse lo scopo per lo più di dimostrare la sicurezza del vaccino, gli autori la definiscono “la prima dimostrazione sull’uomo che un vaccino mirato a Kras può generare in modo sicuro risposte immunitarie durature, prevenendo potenzialmente lo sviluppo del tumore in persone a rischio”.

Come funziona mKras-Vax

L’adenocarcinoma duttale pancreatico si sviluppa spesso nel corso di molti anni a partire da lesioni come le cisti pancreatiche, creando una potenziale finestra temporale per interventi che potrebbero prevenire la formazione del tumore.

Le mutazioni del gene Kras sono presenti nella maggior parte dei tumori pancreatici e nella maggior parte delle lesioni precancerose del pancreas. L’obiettivo di mKras-Vax, un vaccino peptidico mirato alle 6 mutazioni Kras più comuni riscontrate nel tumore pancreatico, è indurre il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule portatrici di queste mutazioni prima che possano dare origine a un cancro.

Lo standard di cura

“I soggetti ad alto rischio a causa di una predisposizione ereditaria o della presenza di una lesione pancreatica sospetta rilevata tramite diagnostica per immagini vengono solitamente sottoposti a sorveglianza per monitorare eventuali cambiamenti nel tempo”, ha affermato Neeha Zaidi, professoressa associata di oncologia presso il Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins University e una delle autrici corrispondenti dello studio.

“Se sussiste un elevato rischio di trasformazione in tumore o se viene rilevato un tumore in fase iniziale, l’attuale standard di cura prevede la resezione chirurgica. Tuttavia, le probabilità di recidiva possono arrivare fino all’80% e molte lesioni precursore del tumore pancreatico sono microscopiche e quindi non rilevabili con le tecniche di imaging.”

Attivare la risposta immunitaria

Lo studio ha coinvolto 20 persone con una predisposizione ereditaria al tumore pancreatico e un’anomalia pancreatica identificata tramite diagnostica per immagini, che hanno ricevuto il vaccino tra aprile 2022 e febbraio 2026. Sono state somministrate 4 dosi di mKras-Vax in 13 settimane, e i ricercatori hanno monitorato i partecipanti per la sicurezza e la risposta immunitaria attraverso esami del sangue e valutazioni di follow-up.

Dal trial è emerso che il 90% dei partecipanti (18 su 20) ha sviluppato una risposta immunitaria significativa al vaccino. I partecipanti hanno mostrato un aumento mediano di 18,2 volte delle risposte delle cellule T specifiche per la proteina Kras mutata, a indicare che il vaccino ha attivato con successo le cellule immunitarie capaci di riconoscere le mutazioni di Kras.

Prudenza

Dopo un follow-up mediano di 16,5 mesi, nessuno degli individui vaccinati ha sviluppato un tumore. I ricercatori hanno valutato le variazioni delle dimensioni delle cisti come endpoint clinico esplorativo e hanno riscontrato un tasso più elevato di riduzione o risoluzione delle cisti tra gli individui vaccinati (37,5%) rispetto a una coorte non vaccinata con caratteristiche simili (6,8%).

“Nel complesso, questo studio rappresenta la prima dimostrazione di fattibilità dell’utilizzo di vaccini per la prevenzione del cancro al pancreas nei pazienti umani”, ha commentato Zaidi.

Nonostante i risultati promettenti gli scienziati invitano alla prudenza ricordando “le ridotte dimensioni del campione e il periodo di follow-up relativamente breve che limitano le conclusioni sull’efficacia clinica”.

Una nuova opportunità

“Questo è solo l’inizio, ma i risultati suggeriscono che il sistema immunitario si sta attivando” ha affermato Elizabeth Jaffee, vicedirettrice del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins. “Abbiamo ancora molto lavoro da fare, ma questo è un buon inizio mirato alla prevenzione: un obiettivo a cui nessuno aveva pensato prima. La possibilità di vaccinare precocemente le persone a rischio per cercare di prevenire lo sviluppo del cancro in futuro è un’opportunità importante”.

“La prevenzione e l’intercettazione salvano vite umane e riducono la morbilità associata allo sviluppo e alla progressione del cancro” ha aggiunto. “Ciò è particolarmente importante per i tumori la cui frequenza di insorgenza precoce è in aumento e per i quali non disponiamo di metodi efficaci di diagnosi precoce”.

Gli studi precedenti

Il vaccino Kras è stato testato per la prima volta nel 2020 su pazienti sottoposti a intervento chirurgico e ad alto rischio di recidiva del cancro. Lo studio, pubblicato lo scorso giugno su Nature Communications ha rilevato che, quando il vaccino generava una forte risposta immunitaria, questi pazienti rimanevano liberi dalla malattia per almeno 5 anni. Un successo che ha spinto a condurre questo nuovo trial sul vaccino preventivo.

“Abbiamo pensato che, se riuscivamo a osservare una risposta immunitaria nei pazienti affetti da cancro, il vaccino avrebbe dovuto funzionare ancora meglio nelle persone ad alto rischio a causa di una storia familiare, di un’alterazione genetica o di una cisti al pancreas”, continua Zaidi.

Nuovo studio in corso

“I risultati di questo studio forniscono la prova di principio che la vaccinazione contro la mutazione del gene Kras può generare risposte immunitarie durature in persone con un rischio ereditario di cancro al pancreas e supportano ulteriori test clinici di questo approccio”, conclude Michael Goggins, professore di Patologia, Medicina e Oncologia, direttore del Laboratorio per la Diagnosi precoce del cancro al pancreas e co-autore senior del trial.

I ricercatori hanno avviato uno studio ulteriore per valutare gli effetti di mKras-Vax in pazienti con cisti pancreatiche ad alto rischio sottoposti a resezione chirurgica. Ciò permetterà di osservare come le cellule immunitarie indotte dal vaccino influenzino direttamente il tessuto pancreatico precanceroso.