Alzheimer e beta-amiloide: le conseguenze della frode

Pubblicato il: 22 Novembre 2022|

Gli errori nella ricerca lasciano il segno, figurarsi il dolo. Stavolta tocca all’Alzheimer: la letteratura scientifica internazionale ha di recente messo in dubbio il ruolo della beta-amiloide nella formazione della malattia, ipotizzando che l’idea di una patogenesi dovuta a un accumulo tossico della proteina Aβ nel cervello sia frutto di una manipolazione. Diversi giornali (anche AboutPharma sullo scorso numero) hanno lanciato l’allarme sulla possibilità che gli ultimi sedici anni di ricerca sull’Alzheimer verranno in qualche modo compromessi se si dovesse confermare la frode del neuroscienziato Sylvain Lesné, sostenuta a luglio, in un lungo articolo pubblicato da Science che ha ripercorso tutte le tappe delle indagini in corso su alcuni dei più importanti studi a sostegno dell’ipotesi amiloide. Se davvero i dati fossero stati manipolati e questi studi non avessero alcuna validità, quali conseguenze ci sarebbero sulla ricerca e lo sviluppo di farmaci?

I primi dubbi

La maggior parte degli studi sull’Alzheimer si basano infatti sull’ipotesi amiloide, secondo cui la malattia è dovuta a un deposito di proteina beta-amiloide che porta alla neurodegenerazione. L’ipotesi è nata quasi al momento della scoperta della malattia, avvenuta nel 1906, con l’osservazione delle placche nel cervello dei pazienti. Nel 1984, Aβ è stato identificato come il componente principale delle placche e nel 1991 sono state individuate le mutazioni, nel gene della proteina precursore da cui deriva la beta-amiloide, associata alla malattia. A molti scienziati è sembrato chiaro che l’accumulo di Aβ innescasse una cascata di danni nei neuroni, causando demenza e l’arresto dei depositi di beta- amiloide è diventata quindi la strategia terapeutica più plausibile. Nei decenni seguenti però sono emerse evidenze che mostravano come anche gli individui perfettamente sani, senza alcun deficit cognitivo, con l’invecchiamento iniziavano a presentare placche di Aβ nel cervello, a dimostrazione del fatto che tali accumuli non sempre sono tossici e rappresentano forse una condizione necessaria ma non sufficiente allo sviluppo della patologia. E allo stesso tempo sono falliti tutti i tentativi farmacologici fatti per arrestare il declino cognitivo partendo dall’ipotesi beta-amiloide.

Risultati troppo belli per non essere veri

All’inizio degli anni 2000 gli scienziati hanno iniziato a pensare che i principali colpevoli dell’Azheimer potessero essere gli oligomeri tossici di Aβ, una forma intermedia tra la proteina solubile e le placche, che si dissolvono nei fluidi corporei. Gli oligomeri amiloidi erano stati collegati a una ridotta comunicazione tra i neuroni in vitro e negli animali e uno studio ha suggerito la presenza di livelli più elevati degli oligomeri nelle persone con Alzheimer rispetto agli individui cognitivamente sani. Ma nessuno aveva dimostrato che uno qualsiasi dei tanti oligomeri conosciuti causasse direttamente il declino cognitivo. Nel 2006 Lesné ha individuato una specie di oligomero precedentemente sconosciuta, soprannominata Aβ*56, l’ha isolata e l’ha somministrata a dei giovani ratti. Dopo la somministrazione, è crollata la capacità dei topi di ricordare informazioni semplici apprese in precedenza. Il documento ha fornito una spinta importante all’ipotesi beta-amiloide e da allora è stato citato in articoli scientifici 2.300 volte. “La teoria degli oligomeri era talmente bella che doveva essere vera. Il fatto che esistessero delle sottospecie tossiche era terribilmente funzionale all’ipotesi della beta beta-amiloide e gli scienziati se ne sono innamorati”, commenta oggi Roberto Furlan, Direttore dell’Istituto di Neurologia Sperimentale IRCCS Ospedale San Raffaele. Una sorta di illusione collettiva, quindi, potrebbe spiegare perché, nonostante negli anni nessuno sia riuscito a replicare i risultati di Lesné e a osservare l’Aβ*56, il lavoro finora non era stato contestato. “In realtà, come neurologo, non sono troppo colpito dalla possibilità che gli articoli di Lesné non siano affidabili. Dopo anni di trial clinici falliti, è evidente che la strada da perseguire per trattare la patologia non consiste nel bersagliare le diverse forme di beta-amiloide. Se gli oligomeri tossici non esistessero avremmo una maggiore spinta a battere altre strade e a rivalutare il ruolo della beta-amiloide nella patologia. Sappiamo per certo che svolge una funzione critica, ma forse non è quella che abbiamo immaginato finora”.

Il dogma amiloide

Sono diversi gli scienziati (alcuni citati nell’articolo di Science) che sostengono che la teoria beta-amiloide più che un’ipotesi sia diventato un dogma, una credenza dannosa, un pregiudizio che impedisce ai ricercatori di considerare obiettivamente le prove. Tra questi c’è Alberto J. Espay, professore di Neurologia, Direttore e Presidente del Gardner Family Center for Parkinson’s and Movement Disorders presso l’Academic Health Center dell’Università di Cincinnati. Con il suo gruppo di lavoro Espay sta testando un’altra teoria sulla patogenesi dell’Alzheimer, che va nella direzione diametralmente opposta all’ipotesi beta-amiloide. In uno studio pubblicato di recente dalla rivista Journal of Alzheimer’s Disease, i ricercatori guidati da Espay hanno scoperto che nelle persone a rischio di Alzheimer, la presenza di livelli elevati di beta- amiloide solubile nel liquido cerebrospinale, che ci permette di misurare le proteine solubili del cervello, è associata a una cognizione normale, anche negli individui che presentano placche nel cervello. “Per lo studio longitudinale, retrospettivo, abbiamo usato i dati provenienti dallo studio di coorte Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), condotto sui portatori di mutazioni che predispongono alla malattia”, spiega il neurologo Andrea Sturchio, dottorando al Karolinska Institutet di Stoccolma, affiliato con Gardner Family Center for Parkinson’s Disease and Movement Disorders e primo autore dell’articolo. “Abbiamo quindi studiato il core della popolazione che può essere colpita dalla malattia. I dati di oltre tre anni suggeriscono che la beta-amiloide solubile può esercitare un ruolo protettivo”. È esattamente l’opposto di quanto sostenuto finora. I fautori della gain of toxicity credono che l’aumento della beta-amiloide solubile sia il primo passo per la formazione di fibrille e placche che causano la neurodegenerazione. “In realtà i dati che emergono dagli studi condotti dal 2013 circa, falsificano la teoria della tossicità beta-amiloide”, dice Espay. “È ormai noto che la maggior parte delle persone che sviluppano placche di beta-amiloide non presentano segni di demenza: a 85 anni circa il 60% delle persone ha le placche, ma solo il 10% presenta sintomi della malattia. D’altra parte, il 100% delle persone con bassi livelli di beta-amiloide solubile ha l’Alzheimer”. Prosegue l’esperto: “Non è stato facile far pubblicare il nostro articolo, e non perché nei dati ci fosse qualcosa che non andava. Le analisi statistiche sono state condotte una seconda volta da un gruppo indipendente, dai ricercatori del DIAN, proprio perché sapevamo che i nostri risultati andavano contro le credenze di molti scienziati e volevamo essere sicuri. Nonostante questa ulteriore conferma ci è stato detto da diversi revisori che i nostri numeri non avevano senso, perché ‘si sa che la beta-amiloide aumenta’. È questo il problema con i dogmi, si arriva al punto di non credere ai propri occhi”.

Replacement therapy

Prima di questa ricerca, Sturchio ed Espay hanno condotto uno studio trasversale (pubblicato nel 2021 su eClinicalMedicine) in una coorte di pazienti con Alzheimer sporadico, mostrando che alti livelli di beta-amiloide solubile erano associati alla cognizione normale nelle persone con placche amiloidi nel cervello. Di recente la rivista Neuropharmacology ha pubblicato un lavoro cinese in cui gli scienziati mostrano che la somministrazione di beta-amiloide solubile migliora la memoria dei topi privi dei geni presenilina 1 e presenilina 2 (che presentano sintomi simili a quelli della malattia). Gli autori dell’articolo, visti questi risultati, sostengono che un ridotto livello di Aβ solubile sia la causa della disfunzione cognitiva in questo modello di topo. “Anche noi stiamo portando avanti studi preclinici di questo tipo: aumentiamo i livelli di proteina solubile in modelli murini della malattia”, dice Sturchio. “Se questi esperimenti andranno a buon fine speriamo di passare ai trial clinici. La nostra idea è di proporre una replacement therapy per i pazienti con Alzheimer, ma sappiamo che una proposta del genere andrebbe contro tutto quello che è stato tentato fin ora da un punto di vista terapeutico”. D’altra parte, le terapie basate sull’ipotesi amiloide testate finora e quelle in corso di studi, sono risultate deludenti. Nel corso dell’ultimo anno, dopo i primi mesi di speranze (e polemiche) per l’approvazione dell’anticorpo aducanumab (diretto contro gli oligomeri e le fibrille di beta beta- amiloide) da parte della Fda, il farmaco è stato bocciato dall’Ema. Il motivo? Sebbene sia in grado di ridurre i livelli di beta-amiloide nel cervello “non è stato stabilito il legame tra il suo effetto e il miglioramento clinico”. Da poco l’anticorpo sperimentale lecanemab (che neutralizza ed elimina gli aggregati solubili di beta-amiloide) ha dato i primi risultati promettenti, ma molto lontani dall’essere soddisfacenti, nel ridurre il declino clinico nei pazienti con Alzheimer precoce. Tra l’altro, nota Espay, un “effetto collaterale” di questo farmaco è proprio quello di far aumentare i livelli di beta-amiloide solubile.

“Non c’è alcuna bara per l’ipotesi beta-amiloide”

Nonostante le incertezze, i fallimenti e la possibile frode, secondo Espay il caso Lesné non sarà the nail in the coffin (letteralmente “il chiodo nella bara”) dell’ipotesi beta-amiloide. “Non c’è alcuna bara per l’ipotesi amiloide, gli scienziati troveranno sempre un modo per difenderla. D’altra parte mi sembra positivo che ci siano indagini, che degli articoli a supporto dell’ipotesi siano stati messi in discussione”. Se davvero gli oligomeri tossici di beta-amiloide non esistessero, verrebbe rafforzata l’importanza di agire precocemente sulla malattia, commenta Furlan: “Se non ci sono specie tossiche che portano al mantenimento della malattia, è inutile somministrare anticorpi quando la patologia è in corso da anni. Anche i trial clinici stanno mostrando che, eventualmente, l’unico possibile intervento è la profilassi”. E continua: “Quando vediamo per la prima volta un paziente con deficit cognitivi e formuliamo la diagnosi è già troppo tardi. Se in quel momento stesso somministrassimo un farmaco miracoloso in grado di arrestare la malattia, la situazione clinica resterebbe comunque molto compromessa e a questa si aggiungerebbe la degenerazione neuronale, fisiologica, dovuta all’invecchiamento. Per questo la risposta dovrà essere nello screening, nella profilassi e nella prevenzione”.

Una, nessuna e centomila malattie

Quasi ogni giorno vengono pubblicati articoli scientifici che mettono sotto accusa un nuovo meccanismo o una nuova molecola come possibile colpevole della malattia di Alzheimer. Nuove mutazioni genetiche, collegate a disfunzioni mitocondriali, processi infiammatori, disregolazione immunitaria e poi le infezioni virali e i fattori ambientali. “Questa è la sfida della medicina di precisione”, osserva Espay. “Se i nostri esperimenti andranno a buon fine dimostreremo che la somministrazione di beta-amiloide solubile può migliorare la cognizione dei pazienti e questa terapia potrebbe andar bene per tutti i pazienti. La medicina di precisione, da cui siamo lontanissimi, è su tutt’altro livello. Siamo tutti diversi e anche le malattie neurodegenerative, come accade per altre patologie, possono insorgere perché innescate da stimoli diversi. Per alcuni pazienti tutto parte da un’infezione virale, per altri da una mutazione specifica e magari rara. Il trattamento che va bene per uno non andrà bene per l’altro e quindi bisognerà personalizzare la terapia”. Infatti, aggiunge Sturchio, “A Cincinnati abbiamo istituito una coorte di pazienti con lo scopo di individuare specifici cause di neurodegenerazione, in cui l’alterazione biologica, e non la diagnosi clinica, viene considerata l’elemento guida per la diagnosi. Questa coorte è unica al mondo nel suo genere”. D’altra parte è esattamente quello che è successo per i tumori. Negli anni ’70 il tumore al seno era considerata come un’unica patologia e l’unico trattamento disponibile era la mastectomia. Con il tempo sono state scoperte cause ambientali distinte ma soprattutto molte diverse mutazioni e tipi di tumore al seno differenti, ognuno con il suo decorso e la sua prognosi e ora sono disponibili decine di molecole specifiche per tipo e stadio del tumore. Addirittura in molti casi non si tratta più il tumore in base alla sua localizzazione ma in base alle mutazioni che ne sono la causa. E se questo approccio fosse quello vincente anche per le malattie neurodegenerative? Se esistessero molti tipi di Alzheimer, ognuno con le sue peculiarità, e moltissime opportunità di trattamento? Se l’Alzheimer condividesse fondamentali caratteristiche patogenetiche con altre malattie neurodegenerative? Se così fosse servirebbe un approccio completamente nuovo nella ricerca e nello sviluppo di farmaci. Quello che non sappiamo è infinitamente superiore a ciò che sappiamo e, commenta Furlan, in questo caso dobbiamo addirittura capire cosa non sappiamo di non sapere. “Il mistero sulla neurodegenerazione è talmente grande, riguarda talmente tante malattie (come il Parkinson o la fase degenerativa della sclerosi multipla…) ed è evidente che ci manca qualcosa di importante, che ci sfugge il nodo principale. È un po’ come se stessimo tutti aspettando l’alba…Guardando a ovest”.

Tag: academic health center / alberto espay / andrea sturchio / ircss ospedale san raffaele / karolinska institutet / roberto furlan /

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