Ascesa e caduta della farmaceutica nazionale il caso “Farmitalia”

Luglio 1968. Una giovane ricercatrice entra nel laboratorio di Gianni Bonadonna – promettente oncologo all’inizio della sua carriera – con un “regalo” da parte di Aurelio Di Marco, a capo dei laboratori di ricerca per la Microbiologia e la Chemioterapia di Farmitalia. Si trattava di una scatola contente 30 fiale di adriamicina (doxorubicina), accompagnata da un breve rapporto che riassumeva le proprietà chimiche e i risultati preclinici di questo analogo della daunorubicina e un messaggio: “Un regalo del dottor Di Marco: potreste desiderare di testarlo su pazienti”. Al tempo infatti Bonadonna, dopo un tirocinio al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, era già tornato in Italia e precisamente all’Istituto nazionale tumori di Milano (Int), fortemente voluto nel 1964 da Pietro Bucalossi che allora ne era il direttore. A ricordare l’episodio è lo stesso Bonadonna in un volume pubblicato nel 1984 (“Advances in Anthracycline chemotherapy: Epirubicin”) e dedicato proprio a Di Marco (scomparso nello stesso anno). L’oncologo racconta poi di aver passato il resto del mese a discutere con i colleghi i piani per uno studio di Fase I e – ricorda – “a settembre, dopo le vacanze, abbiamo iniziato a trattare il nostro primo paziente”.

Un’occasione sprecata

Fu quello l’inizio dell’ascesa dell’adriamicina come potente farmaco antitumorale – ancora oggi in uso e tra i farmaci con il maggior numero di applicazioni terapeutiche – e della stessa Farmitalia, azienda italiana con sede a Milano che brevettò il farmaco e che per molti anni cavalcò un’ondata di successo a livello mondiale proprio grazie a esso per poi seguire una parabola discendente. “Fu l’esempio più emblematico – purtroppo non unico – di come un patrimonio di capacità imprenditoriale e un’esperienza pluriennale di ricerca di alto livello possano essere stoltamente dispersi se manca, a livello nazionale, la consapevolezza del valore scientifico innovativo dell’industria farmaceutica in assenza di una lungimirante politica del farmaco” scrisse in merito alla vicenda di Farmitalia Vittorio Sironi, storico della medicina e della sanità presso la Facoltà di medicina e chirurgia dell’Università di Milano Bicocca su Avvenire nell’aprile del 2022. Un’occasione sprecata, come diranno in molti, per la farmaceutica e per la ricerca italiana. “Paradossalmente non si è mai compreso il valore non solo economico industriale, ma soprattutto scientifico del settore farmaceutico” aggiunge Sironi ad Aboutpharma.

Nasce Farmitalia

L’episodio raccontato da Bonadonna è in realtà lo spartiacque tra il primo atto della storia dell’adriamicina, che ha portato alla sua scoperta e il secondo, che vede protagonista il giovane oncologo e che porterà a rivoluzionare la cura di alcuni tumori oltre che alla crescita e allo sviluppo dell’oncologia clinica non solo in Italia, ma in tutto il mondo. Sullo sfondo, non meno importante, la storia di una delle maggiori industrie del farmaco italiane, che nasce ufficialmente nel 1936 quando viene acquisita da Montecatini e RhônePoulenc assumendo la denominazione di Farmaceutici Italia (nota prima, da quando fu fondata nel 1906, come Società Anonima Stabilimenti Chimici Farmaceutici Riuniti Schiapparelli, che avviò in quegli anni lo stabilimento produttivo di Settimo Torinese, dove oggi è attiva Olon S.p.a).

A raccontare il primo atto della storia è Giuseppe Cassinelli in un articolo pubblicato nel 2016 su Tumori Journal (“The roots of modern oncology: from discovery of new antitumor anthracyclines to their clinical use”). Cassinelli, che al tempo della pubblicazione collaborava con l’Istituto Scientifico di Ricerche Chimiche e Biochimiche “G. Ronzoni” fu in realtà uno dei ricercatori che lavorò nei laboratori di Farmitalia e visse in prima persona la nascita dell’adriamicina.

Lo screening di colture di Streptomyces

“Tutto incomincia attorno agli anni ‘50 quando Farmitalia inizia una serie di ricerche per trovare i composti antitumorali a partire dai microbi presenti nel terreno” anticipa Sironi. Al tempo i laboratori di ricerca Farmitalia di Milano occupavano un’area di un ettaro e nel 1955 vi lavoravano circa 200 persone. In quegli anni, sulla scia di quanto stava avvenendo negli Stati Uniti, dove il National cooperative cancer chemiotherapy program si stava concentrando sullo screening di colture di Streptomyces per la ricerca di nuovi agenti antibatterici e antifungini, anche presso la divisione di microbiologia e chemioterapia di Farmitalia si iniziano a isolare e classificare batteri, partendo da campioni di suolo, a coltivarli e scalare la produzione. Nel 1957 inizia anche lo screening in vivo di agenti antitumorali microbici.

Una rete di ricerca scientifica pubblico-privata

Scrive Cassinelli: “L’isolamento e la determinazione strutturale dei composti permettevano di identificare e produrre nuovi agenti in quantità sufficienti per studi di attività in vivo e tossicologia in strutture ben attrezzate per la sperimentazione su animali. La vicinanza e la razionalità dell’organizzazione permettevano, in un tempo ragionevole, lo sviluppo preclinico completo richiesto all’epoca, per un potenziale nuovo farmaco, sia che provenisse da un microorganismo isolato dal suolo che dal bancone del chimico. Programmi di ricerca specifici potevano inoltre beneficiare delle collaborazioni con eminenti scienziati”. Era l’esempio, insomma, di una perfetta e funzionante rete di ricerca scientifica pubblico-privata che toccò l’apice forse nel 1960 quando Giulio Bertini, allora direttore generale dell’azienda milanese – che nel frattempo si era espansa anche a Nerviano – e Bucalossi firmano un accordo di collaborazione tra l’Int e Farmitalia che diede avvio a un vero e proprio programma di ricerca traslazionale.

La scoperta della daunorubicina

Sempre nel 1957 durante una gita in Puglia un ricercatore di Farmitalia raccolse un campione di terreno nei pressi di Castel del Monte ad Andria. Da esso fu isolato uno streptomicete codificato come FI1762 che mostrò una promettente attività contro i tumori ascitici di Ehrlich nei topi, oltre a un’attività antibatterica e antifungina in vitro. In quel periodo si lavorò soprattutto per cercare i componenti attivi del composto e per aumentare la produzione, come testimonia lo stesso Cassinelli che prese parte direttamente a quella attività a Settimo Torinese.

Riporta ancora il ricercatore: “Nel febbraio 1962, un processo di fermentazione fornì tre grammi di prodotto puro e cristallino. Ciò permise ai ricercatori di sviluppare procedure di estrazione e purificazione, caratterizzazione fisicochimica e di completare gli studi in vitro e in vivo sulle attività farmacologiche e antitumorali, nonché di presentare la domanda di brevetto di un nuovo microorganismo identificato come produttore di un nuovo agente antitumorale denominato Streptomyces peucetius e daunomicina, rispettivamente. Chiamata in tal modo in riferimento alle popolazioni Peucetii e Daunii che vivevano in Puglia durante l’età del bronzo”. Nasceva così la daunomicina.

I primi trial clinici

Nel 1963, dopo essere riusciti a preparare la formulazione intravenosa di cloridrato di daunomicina per l’uso umano, partirono i primi trial clinici in Italia – all’Int ma non solo, – e negli Usa presso lo Sloan-Kettering Institute for Cancer Research di New York. Una delle prime sperimentazioni italiane venne condotta presso l’Int su pazienti affetti da diversi tipi di cancro, tra cui leucemia linfocitica, sarcoma a cellule reticolari e melanoma che mostrarono una regressione in seguito all’assunzione del farmaco. Altre sperimentazioni cliniche furono condotte principalmente su pazienti affetti da leucemia infantile. Probabilmente a causa delle basse dosi però non si ottenne una risposta adeguata e di conseguenza, i medici persero interesse verso il potenziale antitumorale.

I flaconi rimasti di daunomicina vennero quindi recuperati da Farmitalia che li spedì negli Usa dove invece, dopo solo pochi mesi, i media locali diffusero notizie riguardanti remissioni complete o parziali della leucemia acuta nei bambini che lo avevano assunto. Intanto, nel 1966, come ricorda Sironi: “la Montecatini si fonde con la Edison dando vita alla Montedison, la maggiore società chimica nazionale, a capitale misto privato e pubblico, attraverso l’Eni”.

Nasce l’adriamicina

In parallelo, mentre le sperimentazioni con la daunomicina proseguono Di Marco nota un altro composto che sembra avere una migliore attività su diversi tumori sperimentali rispetto alla daunomicina, il 1762 B106. Come da prassi il composto viene prodotto, caratterizzato sotto il profilo chimico fisico e per l’attività antitumorale e nell’aprile del 1967 viene brevettato come adriamicina (doxorubicina) (inventori: F. Arcamone, G. Cassinelli, A. Di Marco, M. Gaetani). Il nome, come è facile intuire, faceva riferimento al Mar Adriatico, la cui vista si poteva scorgere da Castel del Monte, luogo d’origine del ceppo produttore.

Cassinelli ricorda che negli anni a seguire si lavorò ancora per aumentare la produzione del composto, finché nel 1968 Federico Arcamone sviluppò una procedura di laboratorio efficiente per ottenere l’adriamicina dalla facilmente disponibile daunomicina. La maggiore disponibilità di adriamicina, così come i dati aggiuntivi ottenuti da Di Marco e dai suoi collaboratori sull’eccezionale attività del farmaco contro i tumori sperimentali, accelerarono gli studi preclinici, farmacologici, tossicologici e di formulazione. Fino all’epilogo già noto, quando Di Marco invia il farmaco a Bonadonna, perché lo provi sui pazienti.

Commenta Sironi: “L’adriamicina venne sperimentata soprattutto a Milano da Bonadonna presso l’Int e poi negli anni successivi seguirono numerose pubblicazioni estremamente interessanti che confermano come effettivamente l’uso di questa sostanza fornisse chance in più nei confronti soprattutto dei tumori della mammella, delle leucemie e di altre patologie ematiche. Diventò un farmaco di punta a livello internazionale per il suo valore scientifico e ovviamente Farmitalia che lo produceva diventò un’azienda leader anche a livello mondiale in ambito farmaceutico”.

La parabola di Farmitalia

Grazie alle vendite dell’adriamicina l’azienda milanese – che nel 1978 era diventata Farmitalia-Carlo Erba in seguito alla fusione con l’omonima società milanese – solo nel 1989 realizzò un fatturato pari a 373 miliardi di lire su 1231 miliardi di ricavi totali. “Si trattava del più grosso complesso industriale chimico-farmaceutico italiano e rappresenta anche il ‘polo farmaceutico’ della Montedison” precisa Sironi. “Nel 1983 la Farmitalia-Carlo Erba entrò a far parte dell’Erbamont, l’holding costituita dal gruppo Ferruzzi (divenuto nel frattempo azionista di maggioranza della Montedison) per coordinare tutte le attività del gruppo dedicate alla farmaceutica”.

Inizia da lì in poi una parabola discendente che culminerà nel 1993 con la vendita di Farmitalia-Carlo Erba da parte di Carlo Sama, amministratore delegato di Montedison alla svedese Procordia del gruppo farmaceutico straniero Kabi-Pharmacia. “Con gli anni 70 scompare l’industria italiana perché viene assorbita dalle multinazionali del farmaco” fa notare Sironi che ricorda come Kabi-Pharmacia fu a sua volta acquistata da Pfizer nel 2002, che poi si defilò due anni dopo. “Purtroppo i nostri politici non compresero l’importanza di questo settore e svendettero la Farmitalia-Carlo Erba – conclude lo storico – che era una punta di diamante per tante ragioni. A quel punto l’industria italiana non conta praticamente più nulla se non per rare eccezioni e si devono aspettare i primi anni del 2000, con le prime biotech company per ridare voce anche nel nostro Paese al settore farmaceutico”.

Un caso emblematico

Quella di Farmitalia e dell’adriamicina è solo uno dei “miracoli farmaceutici”, che si verificano nel periodo del boom economico italiano, negli anni ’60. Una serie di scoperte scientifiche rilevanti che ebbero ampia risonanza anche a livello mondiale, ma che l’Italia non seppe sfruttare al meglio e in alcune occasioni, come quella appena raccontata si lasciò sfuggire. Come la scoperta delle gonadotropine di Pietro Donini della Serono, che aprirono la strada al trattamento dell’infertilità femminile; la rifampicina di Piero Sensi della Lepetit, che ha segnato una svolta nella lotta contro la tubercolosi; le cefalosporine scoperte da Giuseppe Brotzu a Cagliari. Avremo modo di raccontarvele nei prossimi numeri di Aboutpharma.