Colle molecolari, un’idea per le malattie non trattabili

Si aprono nuove prospettive terapeutiche per svariate malattie, dai tumori alle pa­tologie autoimmuni, in cui le proteine alla base del processo patologico non si offrono come bersaglio terapeutico da colpire, le cosiddette “undruggable diseases”: uno dei maggiori ostacoli nella moderna ricerca di nuovi farmaci è rappresen­tato proprio dall’insieme delle proteine (proteoma) non bersagliabile farmacologicamente (attualmente, non lo è oltre l’85% del proteoma perché la maggior parte delle proteine non possiede siti di legame ben definiti).

Affrontare il problema richiede approcci innovativi, come le colle molecolari. Scoperte quasi per caso, le colle possono rappresentare una svolta perché in grado di attaccarsi a “bersagli impossibili” e indurne la degradazione, oppure modificarne la forma 3D per scoprirne il tallone d’Achille.

Colle molecolari, cosa sono

In linea generale, le colle molecolari sono piccole molecole che si legano alla proteina responsabile di una malattia e di per sé undruggable, rimodel­landola e creando così una superficie di legame a cui può aderire una seconda proteina terapeutica, dando luogo a un complesso stabile proteina-col­la-proteina. Spesso la proteina bersaglio viene “taggata” con la molecola “ubiquitina” e indirizzata da questa al “proteasoma”, il sistema cellulare deputato alla demolizione e al riciclo di proteine danneggiate o nocive.

Scoperte per caso studiando un farmaco anti-nausea, la talidomide – poi ritirata dal commercio perché causa di difetti congeniti –, le colle molecolari hanno superato ostacoli di lunga data nella scoperta di farmaci e aperto opportu­nità senza precedenti.

Una molecola correlata alla talidomide, la lenalidomide (Revlimid), è diventata un farmaco di successo contro il cancro, prodotto da Celgene, azienda acquisita dalla statunitense Bristol Myers Squibb nel 2019. La talidomide e i suoi analoghi sono le uniche colle molecolari attualmente approvate dalla Food and Drug Admi­nistration, tutte prodotte da Bristol Myers Squibb come farmaci per il mieloma multiplo (Revlimid, Thalomid e Pomalyst).

Si amplia lo spettro di bersagli

Caratterizzate da un basso peso molecolare, proprietà farmacologiche favo­revoli e una forte efficacia clinica nelle neoplasie ematologiche, stanno rapidamente ampliando il loro spettro di bersagli e il loro ambito terapeu­tico grazie al supporto dell’Ai e di piattaforme di screening molecolare. Sono almeno cinque le aziende che stanno investendo su colle molecolari e con programmi di ricerca attivi già in fase clinica.

Naturalmente in prima linea vi è appunto la Bristol Myers Squibb: tra le molecole chiave nella pipeline dell’azienda vi è CC-92480, o “mezigdomide”. In uno studio di fase 3, questo farmaco, in combinazione con Kyprolis di Amgen e un corticosteroide, ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con recidiva di mieloma multiplo. La combinazione, soprannominata

MeziKd, è l’evoluzione delle colle molecolari di prima generazione e offre un’opzione orale per i pazienti con mieloma multiplo. Ha spiegato Paul Richardson, responsabile del programma clinico presso il Jerome Lipper Multiple Myeloma Center del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, in una nota stampa. “Troppi pazienti con mieloma multiplo continuano ad avere recidive o diventano resistenti alle terapie, rendendo urgente la necessità di nuove opzioni”.

Monte rosa therapeutics e le malattie autoimmuni

Una piccola biotech con sede a Boston, Monte Rosa usa una piattaforma di intelligenza artificiale per lo sviluppo di colle molecolari. Monte Rosa ha siglato due accordi con Novartis per lo sviluppo di colle mirate alla proteina VAV1, un interruttore molecolare del sistema immunitario che, se difet­toso, dà luogo a iperattivazione dei linfociti e quindi a malattie autoimmuni come artrite reumatoide, lupus o sclerosi multipla e tumori.

C4 Therapeutics e la colla che porta a degradazione le proteine bersaglio

C4 Therapeutics, biotech con sede a Watertown nel Massachusetts, sviluppa colle che inducono la degradazione mirata di proteine legate a malattie. Un esempio è cemsidomide (CFT7455), una colla molecolare che sfrutta la proteina cellulare cereblon per indurre la degradazione dei fattori di trascrizio­ne IKZF1 e IKZF3, due proteine fondamentali per la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule del mieloma multiplo.

Il farmaco è attualmente in fase clinica per il trattamento del mieloma multiplo e di altre neoplasie ematologiche. Nei primi studi clinici l’azienda ha osservato segnali di attività an­titumorale, con risposte nei pazienti più difficili, già trattati invano con numerose linee terapeutiche.

Neomorph e il fattore inducibile dall’ipossia

Neomorph con sede a San Diego sta sviluppando colle molecolari attraverso una piattaforma pro­prietaria basata sull’identificazione di nuove inte­razioni proteina-proteina.

Il programma clinico più avanzato riguarda NEO-811, una colla molecolare sviluppata contro il fattore inducibile dall’ipossia (Hif), proteina che svolge un ruolo centrale nella risposta cellulare alla carenza di ossigeno e che rappresenta un bersaglio terapeutico complesso.

Hif favorisce la crescita dei tumori perché gli am­bienti tumorali sono sempre poveri di ossigeno; intervenendo Hif favorisce la formazione di nuovi vasi sanguigni che nutrono il tumore.

NEO-811 mira a sfruttare il sistema naturale di degradazione della cellula per eliminare Hif e in­terferire, quindi, con i meccanismi che favoriscono la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali, in particolare nel carcinoma renale a cellule chiare. Il programma è entrato in sperimentazione clinica di fase 1/2 e ha attratto collaborazioni con giganti del settore come AbbVie, Biogen e Novo Nordisk.

Degron e Takeda puntano a colpire i tumori solidi

Anche Degron Therapeutics, biotech di Shanghai, ha una colla molecolare che induce la degradazione della proteina bersaglio: si tratta di DEG6498, en­trata in fase clinica alla fine dello scorso anno per il trattamento di tumori solidi in stadio avanzato causati da una proteina legante l’Rna altrimenti non trattabile farmacologicamente.

L’azienda ha ottenuto importanti finanziamenti dalla nipponica Takeda, che nel 2024 ha firmato un accordo con Degron del valore massimo di 1,2 miliardi di dollari. Ancora più importante, Takeda ha ottenuto l’accesso alla piattaforma di scoperta di Degron, chiamata GlueXplorer, che utilizza l’intelligenza artificiale per prevedere nuovi bersagli terapeutici.

Nel mirino dermatite atopica, artrite reumatoide e altre malattie infiammatorie

Kymera Therapeutics, una biotech con sede a Water­town, ha un programma di sviluppo, in collaborazio­ne con Sanofi, di una colla molecolare (KT-474) che ha come bersaglio IRAK4, una proteina fondamen­tale nella segnalazione dei recettori dell’immunità innata (Tlr e IL-1).

L’obiettivo è spegnere l’attivazio­ne eccessiva del sistema immunitario in malattie come dermatite atopica, artrite reumatoide e altre malattie infiammatorie. Altre aziende potrebbero aggiungersi presto in questo settore, come la Seed therapeutics (Pennsylvania) che sta sviluppando programmi preclinici per malattie neurodegenera­tive, con una colla molecolare mirata alla proteina tau per la malattia di Alzheimer.

Tutte, in generale, vogliono sfruttare la caratteristica più rivoluzionaria delle colle molecolari, ovvero la capacità di creare una nuova interfaccia tra proteine che normalmente non interagirebbero, un feno­meno definito neogiunzione proteica e sfruttarlo per eliminare proteine patologiche.