Così il sequenziamento del Dna migliorerà la medicina di precisione

Dna
Pubblicato il: 9 Maggio 2022|

“Oggi stiamo imparando la lingua con cui Dio ha creato la vita. Con questa nuova profonda conoscenza, l’umanità è sul punto di acquisire un immenso, nuovo potere di guarire”. Era il 26 giugno del 2000 e con queste parole l’allora presidente degli Stati Uniti Bill Clinton insieme al primo ministro britannico Tony Blair, in una storica conferenza stampa alla Casa Bianca, annunciava al mondo che l’International human genome project e la Celera Genomics corporation avevano entrambi completato un sequenziamento iniziale del genoma umano. Nonostante il grande entusiasmo per un’impresa senza precedenti, all’epoca in realtà non era stato letto tutto il Dna umano, ma “solo” circa il 90%. La restante parte era ancora indecifrabile per le macchine del tempo. Ventidue anni dopo la tecnologia ha permesso di leggere anche gli ultimi “libri” del genoma umano, come spiega in un’intervista concessa ad AboutPharma and Medical Devices Giuseppe Novelli, professore ordinario di Genetica Medica presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Roma “Tor Vergata”.

Professore, negli anni Novanta cosa aveva impedito di decifrare tutto il genoma umano? 

Il progetto dura da circa trent’anni perché leggere “l’enciclopedia della vita” è un’impresa enorme. Il Dna è fatto da lettere che danno informazioni, con le quali è stato calcolato che è possibile scrivere 262 mila pagine, ovvero 180 libri più o meno di medie dimensioni. Nel 2000 è stata depositata la prima mappa del genoma, ottenuta con le tecnologie dell’epoca, ma fino a un decennio fa mancava circa l’8%. C’era un buco pari a circa 200 milioni di lettere su un totale di 3 miliardi. Negli ultimi 20 anni le tecnologie sono cambiate e siamo riusciti a leggere anche queste parti e riempire i “volumi” mancanti, che per il 70-90% sono composti da lettere “ripetitive”. Il codice genetico è fatto di parole composte da tre lettere (tra le quattro basi che lo compongono A, C, G, T). Quell’8% di Dna di difficile lettura è composto da sequenze di triplette ripetute migliaia di volte. Di fronte a migliaia di “CAG”, per fare un esempio, le macchine del tempo andavano in tilt e non riuscivano a individuare l’inizio e la fine della sequenza. Era questo il problema.

Quali tecnologie hanno permesso di completare il sequenziamento genico?

Sono macchine per leggere il Dna. Per la precisione i ricercatori hanno usato una macchina chiamata Nanopore.

Cosa contengono gli ultimi “libri” decifrati?

All’interno di queste “pagine” sono stati trovati 115 geni che danno informazioni per costruire proteine di cui non eravamo a conoscenza e che ora dovremo studiare. Ci vorrà tempo per capire qual è la loro funzione biologica all’interno della cellula. Inoltre è stato scoperto che le parti mancanti di Dna si trovano nelle zone terminali dei cromosomi – dove la molecola inizia e finisce – chiamate telomeri (dal nome greco τέλος “fine” e da μέρος “radice”). I telomeri sono molto importanti perché ad esempio con l’invecchiamento si accorciano. Un altro aspetto da capire è se le parti del genoma appena scoperte abbiano a che fare con l’invecchiamento. È possibile, ma anche questo è un aspetto completamente da studiare. Infine le sequenze ripetitive sono state ritrovate anche nella parte centrale del cromosoma, il centromero. Un punto molto importante in cui si legano le fibre necessarie a scindere il cromosoma durante il processo di divisione cellulare. Un altro aspetto da affrontare sarà capire che ruolo hanno queste sequenze nel centromero. Sappiamo che probabilmente sono segnali di riconoscimento, utili per indirizzare qualche componente della cellula in quel punto per poi legarvisi. Un po’ come fanno le navi semaforo in mezzo al mare che indicano la via alle barche di notte.

Esattamente quale Dna è stato “letto”?

Si tratta di uno standard, una media della popolazione generale, utile come confronto con il Dna umano per individuare eventuali anomalie. È una “biblioteca” disponibile online in banca dati e gratuita. Adesso che è disponibile la versione completa possiamo rapportarci ad esso quando facciamo le analisi di una persona. Il primo passo è stato leggere il Dna, il successivo sarà interpretarlo. Per esempio le persone affette dalla forma più comune di distrofia hanno una “pagina” del Dna in cui le sequenze ripetitive appena individuate si ripetono anche migliaia di volte. Cosa che non si riscontra nelle persone sane. Poter leggere queste parti del genoma oggi ci può aiutare anche nella diagnosi e quindi nell’interpretazione di malattie.

Quali saranno le applicazioni del sequenziamento del genoma umano?

Adesso abbiamo imparato a leggere il Dna, quello che ancora non sappiamo fare o facciamo poco è correggerlo. Qualche tentativo si sta iniziando a fare con la terapia genica per esempio. In alcuni casi, come per la talassemia con buoni risultati, per altri la strada è ancora lunga. Ma per arrivare al punto di correggere il genoma era necessario prima conoscerlo tutto e coprire anche i buchi di cui abbiamo parlato. Adesso, finalmente, possiamo cominciare non solo a leggerlo bene, ma anche a interpretarlo e capire se e dove c’è qualcosa di sbagliato per poi provare a modificarlo.

È possibile eseguire analisi personalizzate del Dna per ciascun individuo?

È già realtà. Si pensi per esempio ad alcuni farmaci per il cancro. Oggi sono somministrati solo in presenza di particolari mutazioni per dare quelli giusti alla giusta persona. In modo da evitare di somministrare una terapia inutile, con tutti gli effetti collaterali che comporta. Proprio grazie alla lettura del genoma umano ora potremo trovare una risposta a tre domande: perché alcuni individui si ammalano e altri no? Perché alcune terapie funzionano solo per certe persone? Perché su alcuni soggetti la terapia funziona, ma comporta effetti collaterali importanti? In parte stiamo già lavorando a questi quesiti, ma in futuro avremo risposte ancora più precise.

Si riferisce ai vostri studi sul Covid- 19?

Esatto. Abbiamo dimostrato perché alcuni individui che magari avevano ricevuto anche due dosi di vaccino contro l’infezione da Sars-Cov2, si sono ammalati lo stesso finendo anche in terapia intensiva. Ormai sappiamo che il 10-15% di essi hanno caratteristiche genetiche tali da non consentire all’organismo di produrre interferone, che è la nostra prima linea di difesa. È importante individuare subito queste persone, per esempio per somministrare loro subito un’eventuale quarta dose. Perché sono più suscettibili alla malattia. È solo un esempio dell’importanza che la genetica ha nell’individuare le persone più a rischio per giocare di anticipo. Si chiama medicina di precisione o anche di stratificazione. L’analisi genetica serve a stratificare le persone in gruppi diversi in base al rischio di una malattia o alla risposta a un farmaco, per trattarle con terapie o dosaggi differenti. Le differenze non sono solo tra bambini e adulti e uomini e donne, ma tra un individuo e l’altro in generale, in base alla genetica. È sbagliato trattare tutti nello stesso modo, perché a volte fortunatamente in termini statistici la terapia può anche funzionare, ma in altri casi no.

The Human Pangenome Project: mappare la diversità genomica

L’impresa titanica sulla lettura del genoma umano non era neanche terminata che c’era già chi ne chiedeva un aggiornamento. Nel 2019 infatti, grazie a un finanziamento di circa 30 milioni di dollari da parte del National Human Genome Research Institute (Nhgri), parte del National Institutes of health statunitense, è partito lo Human Pangenome Project per “creare un genoma di riferimento umano più sofisticato e completo con una rappresentazione grafica della diversità genomica globale”. Conoscere il Dna non basta, ma serve un “pangenoma”, che comprenda e rappresenti la diversità genomica globale. L’obiettivo è catturare quasi tutta la variabilità genetica umana, il numero vertiginoso di remix genetici nella specie umana, comprese aggiunte, eliminazioni e altri tipi di mutazioni.

Effetto mosaico

La struttura del genoma di riferimento umano appena decifrato, noto come GRCh38, è infatti un mosaico di dati genomici assemblati da più di venti individui. Il 93% della sua sequenza in particolare proviene da sole undici persone, molte delle quali sono state reclutate attraverso un annuncio su un giornale a Buffalo, come ricorda Nature nell’articolo “A more-inclusive genome project aims to capture all of human diversity” dello scorso marzo (per inciso il 70% della sequenza deriva da un singolo individuo). Per questo motivo la sequenza contiene “pregiudizi ed errori” come scrivono gli esperti dello Human Pangenome Reference Consortium (Hprc) in un lavoro pubblicato sempre su Nature lo scorso 20 aprile (“The Human Pangenome Project: a global resource to map genomic diversity”).

Pangenoma umano

Obiettivo del progetto è affrontare tali carenze creando un nuovo “riferimento del pangenoma umano” basato sulle sequenze complete del genoma di 350 individui di diversa estrazione genomica e biogeografica per poi condividere tali dati il più liberamente possibile. Si ricorrerà a linee cellulari diploidi, che contengono cioè copie del Dna di entrambi i genitori e non solo un set di cromosomi come per il progetto genoma appena concluso. Per farlo il Consorzio dovrà utilizzare strumenti computazionali complessi per separare i genomi e assicurarsi che catturino la variazione strutturale in modo accurato. “Un genoma umano non può rappresentare tutta l’umanità. Il riferimento al pangenoma umano sarà un passo avanti fondamentale per la ricerca biomedica e la medicina personalizzata” aveva affermato David Haussler, professore di ingegneria biomolecolare all’UC Santa Cruz e direttore dell’UC Santa Cruz Genomics Institute parte del Consorzio.

Risorsa genomica

Al momento come riporta ancora Nature, gli scienziati hanno completato il sequenziamento dettagliato di 70 genomi e mira a raggiungere i 350 entro la fine della sovvenzione, a metà del 2024. Gli scienziati inoltre stanno già lavorando su come visualizzare la diversità e mostrare le variazioni. Un’altra impresa non da poco anche dal punto di vista tecnico, ma che gli esperti considerano cruciale per rendere più equa la medicina genomica. “Rendere conto della diversità significa servire meglio l’umanità”, sottolinea su Nature Ting Wang della Washington University School of Medicine di St. Louis parte del Consorzio. “Si tratta sia di equità che di uguaglianza. Si tratta di costruire una risorsa genomica più inclusiva per l’umanità”.

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