Covid-19, dallo studio dei telomeri possibili target farmacologici  

Pubblicato il: 2 Dicembre 2021|

Il motivo per cui gli anziani siano più propensi a sviluppare l’infezione da Sars-Cov2, con sintomi più gravi e a maggior rischio di ricovero e morte indipendentemente dalla presenza di malattia pregresse sono ancora poco chiare. Un gruppo di ricercatori dell’Ifom di Milano e dell’Igm del Cnr di Pavia ha scoperto però che l’espressione di Ace2, il recettore cellulare per Sars-Cov2, essenziale per permettere l’ingresso del virus nella cellula, con l’invecchiamento aumenta nei polmoni sia negli umani che in modelli murini.

I ricercatori hanno altresì dimostrato che in cellule umane in coltura e nei topi, che l’accorciamento o la disfunzione dei telomeri – segni comuni dell’invecchiamento – è sufficiente ad aumentare l’espressione di Ace2. Dallo studio condotto dai ricercatori guidati da Fabrizio d’Adda – in collaborazione con l’Università di Palermo e con ricercatori dell’Università del Texas – e pubblicato sulla testata scientifica Embo Reports, emerge che questo aumento è causato dal riconoscimento da parte della cellula dei telomeri corti o danneggiati, contribuendo a comprendere meglio i meccanismi molecolari sottesi alla maggiore sensibilità degli anziani all’infezione da Sars-CoV-2.

 Il ruolo del telomeri

Per rivelare il meccanismo molecolare alla base dell’aumento di espressione di Ace2 durante l’invecchiamento, i ricercatori hanno utilizzato modelli cellulari e animali che ricapitolano alcuni aspetti chiave dell’invecchiamento. L’invecchiamento delle cellule, detto anche senescenza cellulare, è associato all’accorciamento e al danno dei telomeri in una serie di tessuti in diverse specie, compreso l’uomo. I telomeri sono le regioni terminali dei cromosomi e sono essenziali per proteggerli dalla perdita di informazione genetica durante ripetuti cicli di replicazione cellulare. La loro scoperta è valsa il premio Nobel per la Medicina ad Elizabeth Blackburn, Carol W. Greider e Jack W. Szostak nel 2009. 

Covid-19 e telomeri

“Quando i telomeri diventano troppo corti – spiega d’Adda di Fagagna – vengono percepiti come Dna rotto e la cellula reagisce attivando un ‘allarme’, la sua risposta al danno al Dna. Nel nostro laboratorio studiamo da anni i meccanismi che regolano il processo di invecchiamento cellulare, con particolare attenzione all’accorciamento e alla rottura dei telomeri. I risultati del nostro studio – continua – mostrano che l’espressione della proteina Ace2 aumenta nelle cellule dei polmoni umani e murini man mano che invecchiano, incluse le cellule epiteliali alveolari di tipo II (ATII), considerate le cellule staminali del polmone. Nei polmoni, Ace2 si trova principalmente sulla superficie delle cellule ATII e queste cellule sono quindi probabilmente il bersaglio principale dell’infezione da Sars-CoV-2 nei polmoni, primo organo bersaglio del virus”.

Gli studi condotti sui telomeri

“Per ottenere questi risultati – illustrano Sara Sepe e Francesca Rossiello, prime autrici del lavoro – abbiamo bloccato la risposta cellulare a ogni danno al Dna inibendo l’attività della proteina Atm, un importante enzima della risposta al danno del Dna, oppure inibendo in maniera altamente selettiva la risposta al danno al Dna telomerico usando oligonucleotidi antisenso telomerici (tASO).” “Entrambi gli approcci – proseguono le ricercatrici – hanno prevenuto l’aumento di espressione del gene Ace2 a seguito di danni ai telomeri nelle cellule in cultura e nei topi.”

Il potenziale uso dei tASO

Il gruppo ha anche utilizzato un modello di cellule in cui la risposta al danno del Dna è attivata specificamente ai telomeri in assenza di accorciamento, raggiungendo le stesse conclusioni. “Questi risultati – riassumono le ricercatrici – indicano che è l’attivazione della risposta al danno del Dna, piuttosto che l’accorciamento telomerico di per sé, responsabile dell’aumento di Ace2. Comprendere il meccanismo della differente suscettibilità, legata all’età, all’infezione da Sars-CoV-2 è importante per potere sviluppare approcci terapeutici mirati, compreso il potenziale uso dei tASO per bloccare la risposta al danno del Dna telomerico, nelle molte malattie dell’anziano.”

Individuare nuovi approcci terapeutici

Restano da approfondire i dettagli di come la segnalazione della risposta al danno del Dna controlli l’aumento dell’espressione di Ace2. “Inoltre valuteremo – spiegano Sepe e Rossiello – se i trattamenti proposti, basati sulla tecnologia dei tASO, tecnologia già ampiamente usata in clinica, possano avere un impatto significativo sulla patologia sviluppata durante la sindrome Covid-19 in modelli preclinici.” In prospettiva lo studio consentirà di individuare nuovi approcci terapeutici mirati alla regolazione della risposta al danno al Dna nell’ambito della sindrome Covid-19, con l’obiettivo di ridurre la gravità della patologia.

 

 

Tag: covid-19 / sars-cov2 / telomeri /

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