Emicrania, oggi si scrive il futuro delle cure

Comprendendo i vari meccanismi alla base dell’emicrania, che colpisce oltre un miliardo di persone nel mondo – un terzo delle quali non risponde ai trattamenti attualmente disponibili – potrebbero presto arrivare nuove cure, specie per i pazienti farmaco-resistenti. Sono in sperimentazione diversi anticorpi monoclonali che prendono di mira nuovi recettori oltre a quelli già in uso clinico.

Non un semplice mal di testa

L’emicrania è un disturbo neurologico che causa dolore intenso e che può accompagnarsi ad altri sintomi come fotofobia. È la condizione neurologica più diffusa, con un impatto significativo sulle fun­zioni cerebrali e sui comportamenti correlati agli episodi emicranici ricorrenti. Il peso dell’emicrania su salute e qualità di vita del paziente coinvolge i processi che si verificano prima, durante e dopo ciascun attacco. Comprendere l’emicrania significa riconoscere che stimoli normalmente non dolorosi, come la luce, possono intensificare il dolore e che l’emicrania può portare a una diffusa sensibilità cutanea.

Non a caso, stando ai dati relativi al 2023, l’emicrania da sola è responsabile a livello globale di circa 40,9 milioni di anni vissuti in cattiva salute, con un tasso di 487,5 anni ogni 100 mila abitanti, secondo un rapporto apparso a fine 2025 sulla rivista The Lancet Neurology e condotto da epide­miologi dell’Università di Washington insieme alla Norwegian University of Science and Technology.

Il trattamento attuale

Il trattamento prevede in genere farmaci acuti o abortivi per fermare un attacco in atto, mentre una piccola percentuale di pazienti ricorre a terapie preventive. Oggi a livello terapeutico vi è una forte dipendenza dagli inibitori del Cgrp, che agiscono bloccando il peptide correlato al gene della cal­citonina, una molecola chiave nella trasmissione del dolore.

Da quando il primo inibitore del Cgrp è stato approvato negli Stati Uniti nel 2018, questi trattamenti hanno rivoluzionato il modo in cui ge­stiamo l’emicrania, dimezzando il numero di giorni di emicrania al mese e riducendo la durata degli attacchi rimanenti. Tuttavia, questi inibitori non funzionano sul 40 per cento circa delle persone con emicrania. Per questo motivo è tempo di attuare uno spostamento dell’attenzione sulle cause dell’e­micrania per ampliare le possibilità terapeutiche.

Mercato in crescita

Secondo un recentissimo rapporto di mercato ana­litico prodotto da DelveInsight, società specializzata in analisi approfondite su pipeline terapeutiche, il mercato delle terapie per l’emicrania sta vivendo un forte slancio, grazie alla crescente prevalenza globale, al migliore riconoscimento diagnostico e alla crescente consapevolezza dei pazienti che contribuiscono a far crescere costantemente la popolazione trattata.

L’adozione di terapie mirate come gli inibitori del Cgrp come i gepanti continua ad accelerare, trainata dalla loro superiore tolle­rabilità e dai benefici preventivi rispetto ai vecchi trattamenti acuti.

Allo stesso tempo, l’espansione della telemedicina e un più ampio accesso alle cure specialistiche stanno migliorando l’inizio e il follow-up del trattamento, supportando un passag­gio duraturo verso una gestione basata sulle linee guida. Con una solida pipeline di farmaci biologici, agenti orali e innovazioni basate su dispositivi, si prevede che il panorama competitivo si amplierà ulteriormente, rafforzando il potenziale di crescita del mercato a lungo termine.

Un vecchio bersaglio dimenticato

Il team di Messoud Ashina dell’Università di Co­penaghen da tempo studia bersagli terapeutici alternativi a quelli oggi in uso: in particolare di recente ha studiato un messaggero chimico, o neuropeptide, chiamato sostanza P. Questa so­stanza viene rilasciata dal nervo trigemino, che è implicato nell’emicrania. La sostanza P induce dolore dilatando i vasi sanguigni, causando infiammazione nelle meningi (le sottili membrane che circondano il cervello) e alterando l’attività del sistema nervoso per amplificare la segnalazione del dolore.

Il suo ruolo causale nell’innesco degli attacchi di emicrania rimane incerto. L’anno scorso, tuttavia, i ricercatori danesi hanno condotto un trial clinico pubblicato sulla rivista Cephalgia in cui hanno di­mostrato che le infusioni di sostanza P causano mal di testa nel 71 per cento delle persone coinvolte (volontari che non soffrono di emicrania), insieme alla dilatazione dell’arteria temporale superficiale, che è stata collegata alla condizione.

In un nuovo lavoro appena apparso su preprint per Lancet, piattaforma di articoli ancora non pubblicati su pe­er-review gestita dalla rivista, i danesi hanno avuto una conferma del ruolo della sostanza P nell’innesco dell’emicrania: nella ricerca, questa volta su persone che soffrono di emicrania, l’infusione di sostanza P induce un attacco di emicrania nell’81 per cento dei pazienti trattati, contro il 10 per cento dei pazienti cui è stata infusa una soluzione salina (placebo).

Nuove possibilità terapeutiche

Questo sembra riaprire la scena per la sostanza P come molecola bersaglio contro l’emicrania, su cui i riflettori si erano accesi ma poi spenti alla fine degli anni ’90, in seguito a cinque farmaci sperimentali collegati alla sostanza P che non avevano avuto alcun beneficio rispetto al placebo. Il team danese di Ashina si è chiesto se questi fallimenti fossero dovuti al fatto che quei farmaci agivano solo su uno dei recettori cui si lega la sostanza P: il recettore della neurochinina-1 (NK1-R). Ora i ricercatori hanno scoperto che la sostanza P si lega a un secondo gruppo di recettori, i recettori MRGPRX2, che cau­sano l’infiammazione, e agiscono direttamente sui neuroni sensoriali amplificando i segnali del dolore.

Con queste conoscenze si aprono nuove possibilità terapeutiche basate appunto su nuove strategie che prendono di mira la sostanza P e i suoi recettori. Questo approccio dovrebbe essere percorribile, specie ora che si possono produrre facilmente anticorpi monoclonali che bloccano direttamente le molecole coinvolte. Sarà tuttavia da verificare l’efficacia di potenziali anticorpi mirati alla sostanza P.

Il terzo bersaglio

Ma la sostanza P e i suoi recettori non sono gli unici indiziati, diversi altri anticorpi monoclonali sono in fase di studio per un terzo neuropeptide correlato all’emicrania: il polipeptide attivante l’adenilato ci­clasi pituitaria (Pacap). Si tratta di un neuropeptide che si trova nel sistema trigemino-vascolare ed è implicato nell’induzione degli attacchi emicranici. Infatti, l’infusione di Pacap in pazienti emicranici può provocare attacchi simili alle crisi naturali, suggerendo l’importanza di questa molecola nella fisiopatologia della malattia.

Sono tante le aziende che hanno scelto come bersaglio questo neuropeptide, a cominciare dalla danese Lundbeck A/S, con il suo monoclonale Lu AG09222 diretto a bloccare il neuropeptide. In un trial clinico di fase II pubblicato sul New England Journal of Medicine, Lu AG09222 ha dimostrato di ridurre la frequenza degli attacchi.

Sulla stessa strada si sta muovendo la statuniten­se Slate Medicines, una startup che ha appena annunciato un finanziamento di 130 milioni di dollari per avviare i test clinici per un altro anticorpo anti-Pacap, SLTE-1009.

Un altro potenziale bersaglio d’azione è il recettore PAR2, attivato da una proteasi, (le proteasi sono sorta di forbici molecolari che, operando un taglio specifico, attivano la molecola tagliata), che è pre­sente sui neuroni e regola risposte infiammatorie e dolore. Su questo fronte si sta muovendo Astra­Zeneca con il suo anticorpo MEDI0618; l’azienda ha da poco annunciato il suo studio clinico di fase II, multicentrico, Aurora, per valutare efficacia e sicurezza di MEDI0618.

I farmaci non preventivi

Spostandoci sul fronte dei farmaci non preventivi, ma che agiscono per bloccare un attacco, tra le potenziali novità c’è “MST-02”, un possibile candi­dato inalabile, sviluppato dalla statunitense Miist Therapeutics, basato su microparticelle che dagli alveoli polmonari, nel giro di 30 secondi, potrebbero traghettare il farmaco nel sangue, assicurando un’azione rapidissima sull’attacco emicranico.

Sempre per bloccare un attacco in corso la statu­nitense Nuvie Bio sta studiando una sua molecola, NVI-100, ma per ora è in fase davvero iniziale di sperimentazione clinica.

Nel frattempo si indagano anche altri possibili ber­sagli terapeutici, soprattutto per trovare alternative valide per i tanti pazienti resistenti alle terapie oggi disponibili: su questo fronte sono molto attivi anche scienziati italiani, ad esempio una revisione pubbli­cata sull’International Journal of Molecular Sciences dall’equipe del “Headache Centre” dell’Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli a Napoli e dall’unità di farmacologia clinica dell’Ospedale Universitario Careggi di Firenze ha fatto il punto su altri possibili bersagli.

In corso anche studi di genere

Tra i target vi è Vip, il polipe­tide intestinale vasoattivo, una molecola che ha un ruolo potente nella dilatazione dei vasi sanguigni e che è presente anche nel sistema nervoso. In particolare, il Vip è un peptide di 28 aminoacidi presente nell’intestino, nel pancreas, nella lingua, nelle ghiandole surrenali, nel tratto urogenitale e nel cervello. Si ritiene che il Vip sia coinvolto nella termoregolazione, nella proliferazione cellulare, nella risposta immunitaria, nel tono della musco­latura liscia e nella sensibilità al dolore.

Tra i com­plessi scenari dell’attivazione trigemino-vascolare nell’attacco di emicrania, il Vip sembra svolgere un ruolo importante insieme al suo peptide omologo Pacap. Non a caso, studi clinici hanno dimostrato che un’infusione di Vip può provocare un attacco emicranico in individui predisposti. Inoltre, in studi su pazienti si è visto che le concentrazioni di Vip in sangue e saliva si impennano durante un attacco emicranico e, al contrario, calano bruscamente quando i pazienti assumono un farmaco contro l’attacco. Poi ci sono amilina e adrenomedullina, peptidi “parenti” del Cgrp che potrebbero contribuire all’attivazione del sistema del dolore.

Nella comprensione delle basi dell’emicrania stanno avendo molto peso i tanti studi clinici in cui si cerca di provocare un attacco per infusione di un presunto “attore”, un possibile nuovo bersaglio farmacologico nell’emicrania, quindi. Sono in corso anche studi di genere, per capire come mai l’emicrania colpisce di più le donne rispetto agli uomini (in un rapporto di 3 a 1). A lungo termine, dovrebbero essere condotti studi per validare terapie alternative per i pazienti non responder alle terapie mirate al recettore Cgrp, con l’obiettivo finale di aprire la strada a un futuro senza mal di testa per tutti i pazienti con emicrania.

Possibile ruolo per i Glp-1

Nel frattempo, accidentalmente, si è visto, specie da studi osservazionali, che anche gli agonisti del re­cettore Glp-1, ovvero i farmaci per diabete e obesità come ad esempio semaglutide, potrebbero avere un effetto contro l’emicrania. L’ultimo in ordine di tempo è uno studio condotto tra Università di San Paolo in Brasile e Jefferson Einstein Medical Center di Philadelphia che ha mostrato che le persone con emicrania cronica (con 15 o più attacchi al mese), in cura (per diabete o obesità) con agonisti del recet­tore del peptide-1 simile al glucagone, hanno un minor numero di visite al pronto soccorso e ricoveri ospedalieri in generale, e minore necessità di farmaci per interrompere e prevenire gli attacchi di emicra­nia.

Si tratta di uno studio che è stato presentato al 78esimo Congresso dell’American Academy of Neurology, appena conclusosi a Chicago. Nel lavoro persone con emicrania cronica che hanno iniziato la terapia con farmaci Glp-1 sono state confrontate con persone con emicrania cronica che hanno iniziato la terapia con topiramato, un farmaco comunemente usato per prevenire l’emicrania.

Stabilizzare il carico della malattia

Ogni gruppo era composto da circa 11 mila perso­ne. I farmaci a base di Glp-1 studiati includevano liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide, lixisenatide e albiglutide. I ricercatori hanno utilizzato le cartelle cliniche per monitorare entrambi i gruppi nell’anno successivo. I ricercatori hanno scoperto che il 23,7 per cento dei soggetti che avevano iniziato la terapia con farmaci a base di Glp-1 si era recato al pronto soccorso nell’anno successivo, rispetto al 26,4 per cento di coloro che avevano iniziato la terapia con topiramato.

Il primo gruppo aveva circa il 10 per cento di probabilità in meno di un accesso al pronto soccorso, il 14 per cento di probabilità in meno di ricovero e circa il 13 per cento di probabilità in meno di sottoporsi di ricevere una prescrizio­ne di triptani rispetto a coloro che assumevano topiramato. Avevano anche meno probabilità di ricevere prescrizioni di nuovi farmaci preventivi per l’emicrania; il 48 per cento di probabilità in meno di iniziare la terapia con valproato, il 42 per cento in meno di iniziare la terapia con inibitori del Cgrp, il 35 per cento di probabilità in meno di iniziare la terapia con antidepressivi triciclici.

“Le persone con emicrania cronica finiscono spesso al pronto soccorso o devono provare diversi farmaci preventivi prima di trovarne uno che funzioni per loro”, afferma l’autrice dello studio, Vitoria Acar dell’Università di San Paolo in Brasile. “Osservare il minor ricorso alle cure di emergenza e il minor uso di farmaci per curare o prevenire l’emicrania tra le persone in cura con farmaci a base di Glp-1 suggerisce che queste terapie possono contribuire a stabilizzare il carico della malattia in modi che non abbiamo ancora pienamente compreso”.

Lo studio italiano

Un altro studio, questa volta italiano, ha mostrato che un farmaco per il diabete può dimezzare il numero di giorni al mese con emicrania. Presen­tato al congresso 2025 dell’Accademia europea di neurologia (Ean) a Helsinki, il lavoro è di ricercatori del Centro cefalee dell’Università Federico II di Napoli. Questi hanno somministrato il liraglutide, agonista del recettore del glucagone-simile (Glp-1), a 26 adulti obesi e con emicrania cronica. I pazienti hanno riportato una media di 11 giorni in meno di cefalea al mese, e un miglioramento clinicamente significativo nella qualità di vita.

La diminuzione degli attacchi non è una conseguenza della perdita di peso, ma piuttosto dell’azione del farmaco sulla pressione del liquido cerebro-spinale. “La maggior parte dei pazienti si è sentita meglio nelle prime due settimane e ha riferito un miglioramento significa­tivo della qualità della vita”, afferma l’autore Simone Braca. “Il beneficio è durato per tutto il periodo di osservazione, anche se la perdita di peso è stata modesta e statisticamente non significativa”.

Il controllo della pressione intracranica

Prove crescenti collegano strettamente i lievi au­menti della pressione intracranica agli attacchi di emicrania. Gli agonisti del recettore Glp-1, come il liraglutide, riducono la secrezione di liquido ce­rebrospinale. Pertanto, si ipotizzato di sfruttare questo meccanismo d’azione contro l’emicrania.

“Riteniamo che, modulando la pressione del liqui­do cerebrospinale questi farmaci producano una diminuzione del rilascio del peptide Cgrp, molecola chiave nell’emicrania”, spiega. “Ciò renderebbe il controllo della pressione intracranica un percorso farmacologico completamente nuovo e persegu­ibile”.

Lo stesso gruppo, guidato da Roberto De Simone, sta pianificando uno studio clinico più ampio per indagare l’efficacia anche di altri farmaci Glp-1. Se confermato, gli agonisti del recettore Glp-1 potrebbero offrire una nuova opzione terapeutica per circa una persona su sette nel mondo che sof­fre di emicrania, specie per chi non risponde agli attuali farmaci preventivi. Il liraglutide potrebbe rappresentare un caso promettente di riposizio­namento farmacologico in neurologia.