Farmaci e radioterapia: più integrazione per dare scacco matto al cancro

Nel pieno della rivoluzione che sta attraversando l’oncologia, a partire dai nuovi farmaci che nascono dalle sempre più ampie conoscenze dei meccanismi molecolari e immunologici del cancro, c’è un elemento che rimane spesso ai margini della progettazione scientifica. Non per una questione di limitata efficacia, dal momento che la radioterapia è impiegata in maniera complementare agli altri approcci e in alcuni casi al posto della chirurgia: senza per questo ridurre le probabilità di sopravvivenza. Né di rilevanza clinica: fatti cento nuovi pazienti, 50-60 di loro dovrebbero ricevere un trattamento radiante nelle varie fasi del percorso di cura.

Lo scenario descritto è piuttosto il riflesso di un ritardo nell’integrazione tra discipline – l’oncologia medica e la radioterapia oncologica – che oggi più che mai dovrebbero dialogare dalle fasi iniziali dello sviluppo di nuove molecole. È da questa consapevolezza che ha preso forma il lavoro promosso dalla Società europea di radio-oncologia (Estro) e condotto da un gruppo di diversi specialisti – radioterapisti, oncologi medici, esperti di sanità pubblica – che punta a “riportare la radioterapia al centro del dibattito sull’innovazione terapeutica”, per dirla con Andrea Riccardo Filippi, direttore della struttura complessa di radioterapia dell’Irccs Istituto nazionale dei tumori di Milano: coordinatore del gruppo di lavoro che ha redatto il documento pubblicato su The Lancet oncology.

“È crescente la quota di pazienti con malattie metastatiche che ricevono trattamenti per lunghi periodi”. Tra queste, anche la radioterapia: “Possiamo ottimizzarla: nelle sequenze e negli effetti”.

Una “storia” che va avanti da decenni

Quando non utilizzata in maniera esclusiva, la radioterapia combinata con la chirurgia, la chemioterapia o la terapia ormonale può curare molte forme di tumore localizzato o localmente avanzato. Se non per mettere la malattia del tutto alle spalle, per migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti.

A ciò si aggiunge l’opportunità di favorire una più frequente conservazione degli organi: come oggi si osserva sovente nel trattamento dei tumori del distretto testa-collo, dell’esofago, del retto, della vescica, della prostata, dell’ano e della mammella. La ragione della sinergia tra terapia radiante e cure sistemiche, come descritto nell’articolo, risiede in cinque meccanismi principali: la cooperazione spaziale (con farmaci che colpiscono cellule non raggiunte dalla radiazione), il potenziamento citotossico (la chemioterapia rende le cellule tumorali più sensibili alla radiazione), la cooperazione biologica (coinvolge la regolazione dei processi molecolari del tumore), la modulazione temporale (ottimizza la sequenza e il timing dei trattamenti) e la protezione dei tessuti sani (si massimizza l’efficacia sul tumore per limitare gli effetti collaterali).

Princìpi che forniscono le basi concettuali per esplorare ulteriori combinazioni. “Questi meccanismi – dichiara Antonio Angrisani, specialista in radioterapia dell’Istituto oncologico della Svizzera meridionale (Iosi, Bellinzona) e primo autore del position paper – possono coesistere con ulteriori al momento soltanto ipotizzati al fine di contrastare i fenomeni di resistenza e incrementare l’efficacia delle cure”.

Sono cambiati i farmaci, d’altra parte: con il sempre più frequente ricorso a categorie quali le terapie target, gli inibitori dei checkpoint immunitari, i Parp-inibitori e gli anticorpi farmaco-coniugati. Ma si è aggiornata pure la radioterapia: con l’avvento di tecniche (fotoni, particelle) e approcci (arco volumetrico e intensità modulata, stereotassica, flash) che hanno dimostrato una maggiore efficacia e una ridotta tossicità.

Cosa è cambiato con l’avvento dell’immunoterapia?

Il principio della combinazione – non contano soltanto gli elementi, ma anche le modalità e i tempi con cui vengono messi assieme – è ancora più rilevante alla luce dell’avvento di molecole con meccanismi d’azione molto più complessi rispetto alla chemioterapia. A fronte di un iniziale scetticismo, la relazione tra immunoterapia e radioterapia sembra essere più promettente del previsto.

“Da una parte abbiamo da una parte dati storici che indicano come la terapia radiante, soprattutto se associata alla chemioterapia e destinata a grandi volumi corporei, linfonodi compresi, possa avere un effetto immunosoppressivo: in particolare sui linfociti”, aggiunge Filippi, che è anche professore associato di radioterapia all’Università di Milano. Ma l’esperienza degli ultimi dieci anni ha insegnato anche altro. “La soluzione non sta nell’abbinamento di immunoterapia e chemio-radioterapia in concomitanza in tutti i setting. Ma il loro opportuno sequenziamento, risparmiando quando possibile il tessuto linfatico, può determinare un progresso reale”.

Il punto, dunque, non è se combinare. Ma in che modo farlo al meglio. E soprattutto come integrare queste conoscenze nello sviluppo delle nuove generazioni di immunoterapici (bispecifici, attivatori dei linfociti T e vaccini terapeutici). “Esistono diverse esperienze, soprattutto in ambito preclinico, in cui si utilizzano minime dosi di radiazioni per innescare la produzione di citochine e facilitare la risposta immunitaria – sottolinea Angrisani, per chiarire il potenziale della terapia radiante nell’attivazione delle difese dell’organismo –. Il nostro invito punta a favorire un’attenta selezione delle nuove molecole da testare precocemente con la radioterapia, basandosi su una base razionale che tenga conto del guadagno di efficacia atteso e delle priorità dei pazienti”.

Un terreno ancora da esplorare

Sebbene sempre più pazienti ricevano la radioterapia durante i trattamenti con farmaci innovativi, il cambio di paradigma ha finora faticato a trovare uno sbocco a livello di ricerca: soprattutto preclinica, perché è a partire dalle prime fasi di vita di un (possibile) nuovo farmaco che occorrerebbe studiare pregi ed eventuali difetti legati alla sinergia con le radiazioni. Se l’immunoterapia rappresenta il campo più studiato, le prospettive si possono estendere a un numero crescente di classi di farmaci.

Quanto ai Parp inibitori – il cui utilizzo è autorizzato nel trattamento del tumore della mammella, dell’ovaio, della prostata e del pancreas: in presenza di mutazioni dei geni Brca – “i modelli preclinici hanno dimostrato che i tumori con deficit della capacità di riparare i danni al Dna sono radiosensibili”, è quanto messo nero su bianco dagli esperti: da qui il “forte interesse nello sfruttare questa sensibilità” che sta guidando la ricerca clinica, a partire dalla gestione del carcinoma ovarico (nelle forme oligometastatiche recidivanti e in quelle operate, ma con residuo di malattia) e del tumore al seno triplo negativo (con deficit di riparazione della ricombinazione omologa).

L’interesse è crescente anche nei confronti degli anticorpi farmaco-coniugati. “Si tratta di molecole che associano la capacità di riconoscimento dell’anticorpo con il rilascio selettivo di un agente citotossico – aggiunge Angrisani –. Sono già utilizzate nella cura di diversi tumori: del seno, dell’esofago, dello stomaco, del polmone, del rene e della vescica. Sempre a partire dai setting più avanzati, generalmente in pazienti trattati in precedenza con altre terapie”. I primi studi clinici sull’integrazione tra farmaci e radioterapia non hanno dato sempre i risultati attesi: in termini di efficacia e tossicità. “Ma la realtà è che l’armonizzazione di questi trattamenti è ancora in larga parte da valutare”.

Una questione non soltanto clinica, ma pure metodologica. Senza una valutazione precoce nei trial, il rischio è quello di perdere opportunità e di arrivare troppo tardi a esplorare abbinamenti potenzialmente efficaci. “Non è realistico pensare a un cambiamento immediato, ma è il momento di confrontarci per individuare i contesti in cui la combinazione può offrire un valore aggiunto”, è il pensiero di Filippi.

Nel dibattito sull’innovazione, anche la sostenibilità rappresenta un elemento centrale. Non secondario è il ruolo della radioterapia pure su questo fronte, in quanto spesso meno costosa rispetto alla maggior parte dei nuovi farmaci. Abbinare in modo più sistematico terapie locali e sistemiche potrebbe dunque contribuire a un uso più efficiente delle risorse. Senza compromettere – anzi: potenzialmente migliorando – i risultati clinici.

Il dialogo con l’industria e le istituzioni

Il lavoro pubblicato su The Lancet Oncology – tra i firmatari anche un’altra italiana: la radioncologa Carlotta Becherini (Azienda ospedaliero universitaria Careggi, Firenze) – si inserisce in un contesto sempre più sensibile al tema del corretto sequenziamento delle terapie. Le collaborazioni tra società scientifiche stanno aumentando progressivamente, in primis a livello continentale.

La forte presenza italiana tra l’Estro (guidata da Barbara Jereczek Fossa) e l’Esmo (a Giuseppe Curigliano la presidenza per il 2027 e il 2028) – entrambi in forza all’Istituto europeo di oncologia (Ieo) – sta favorendo lo sviluppo di sinergie che saranno protagoniste anche durante il congresso europeo di radioterapia (Stoccolma, 15-19 maggio). A seguire, la sfida sarà quella di tradurre questi indirizzi nel contesto nazionale: cruciale in tal senso sarà il coinvolgimento dell’Associazione italiana di radioterapia e oncologia clinica (Airo) e dell’Associazione italiana oncologia medica (Aiom).

Così come la capacità di portare il tema all’attenzione – oltre che di Big Pharma – dei decisori pubblici e dei finanziatori della ricerca indipendente. “Ci piacerebbe interloquire con tutte le parti in causa: una integrazione opportuna, nei tempi e nelle modalità, può portare benefici sia ai pazienti con una malattia in stadio iniziale sia a coloro che convivono con una neoplasia diffusa”, ragiona Filippi.

Con ricadute di interesse anche per l’industria: in termini di ampliamento delle indicazioni (dunque dei pazienti trattabili) e ottimizzazione degli esiti. “Muovendoci in modo coordinato, la rilevanza politica, clinica e sperimentale del messaggio può diventare più forte”. Un passaggio che richiederà tempo, ma ineludibile in un panorama sempre più multidisciplinare. Gli esperti hanno già in mente una roadmap. “Gli studi di fase iniziale che contemplano la radioterapia dovrebbero tenere conto sia della dose massima tollerata sistemica sia delle tossicità locali specifiche: incorporando endpoint farmacodinamici e studi di correlazione basati su biomarcatori – precisa Angrisani –. Partendo dal concetto di dose minima radiosensibilizzante, si possono identificare combinazioni ridotte di farmaci o radioterapia in grado di determinare l’efficacia ottimale”.

Una sfida aperta

La radioterapia, pur essendo già protagonista nella pratica clinica, può e deve dunque trovare un nuovo spazio nello sviluppo dei farmaci oncologici. “Non si tratta soltanto di aggiornare protocolli o linee guida, ma di ripensare il modo in cui vengono concepiti i trattamenti”, sintetizzano i due esperti.

“L’auspicio è che si possa arrivare a una integrazione lavorando tanto nelle prime fasi di sviluppo di un farmaco quanto nel mondo reale”, chiosa Angrisani. Per superare lo scoglio, occorre ragionare con la logica delle unit di patologia. “Per guidare il processo decisionale, immaginiamo la creazione di comitati multidisciplinari e multicentrici dedicati alla combinazione di nuove molecole con la radioterapia”, conclude Filippi.

Con quale velocità si intende procedere? La palla è nelle mani delle industrie e delle istituzioni.