GVHD cronica: la sfida di riconoscere una malattia oltre la complicanza

La malattia cronica del trapianto contro l’ospite (chronic graft versus host disease, cGVHD) è una condizione immunologica con manifestazioni multiorgano che può svilupparsi nelle persone che hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore, e nella quale il nuovo sistema immunitario del donatore attacca i tessuti del ricevente.
Ancora oggi rappresenta una sfida clinica complessa, caratterizzata da bisogni terapeutici rilevanti e da un impatto significativo sulla qualità della vita di chi ne è colpito. Proprio per questo, sottolineano i clinici, non può essere considerata una semplice complicanza del trapianto, ma una vera e propria malattia multiorgano, capace di compromettere l’autonomia, il benessere psicologico e la qualità di vita.

Le sfide legate alla malattia

Daniele Avenoso, direttore della scuola di specializzazione in ematologia dell’Università di Brescia e medico presso l’unità Malattia del Sangue e trapianto di midollo osseo degli Spedali Civili, descrive un percorso diagnostico terapeutico complesso e sfidante.
“Ogni organo può essere coinvolto da un processo immunitario abnorme, che genera infiammazione e un processo di cicatrizzazione chiamato fibrosi. Non sempre è facile arrivare alla diagnosi corretta, perché alcuni disturbi possono essere effetti dei farmaci assunti durante e dopo il trapianto e non manifestazioni della malattia; inoltre, le nuove tecniche di trapianto e le diverse strategie di profilassi possono anticipare o ritardare la comparsa dei segni che portano alla diagnosi”, spiega Avenoso. “Fino a pochi anni fa si riteneva che tutte le manifestazioni comparse dopo il centesimo giorno dovessero essere classificate come croniche; oggi sappiamo che, con l’uso di regimi di condizionamento a intensità ridotta, queste manifestazioni possono insorgere anche prima dei 100 giorni”.

Alla diagnosi segue la stadiazione, che si avvale della classificazione del National Institutes of Health (NIH). “Occorre stadiare e quantificare la gravità della complicanza valutando ogni singolo organo o apparato del paziente trapiantato, ponendo le domande giuste e distinguendo un segno o un sintomo come manifestazione di GVHD piuttosto che come tossicità da farmaco”, spiega Avenoso. Anche il trattamento, aggiunge, è una sfida in sé: “Il paziente intraprende un percorso in cui, all’inizio, non si sa se trarrà beneficio dalla terapia di prima linea”.

Il quadro si complica lungo le linee di terapia. “Circa un paziente su due ha una risposta soddisfacente alla terapia di prima linea. Quando il paziente fallisce la prima linea, si pone la diagnosi di GVHD steroido-refrattaria e si passa a una strategia di seconda linea”. Un ulteriore 40-50% dei pazienti non risponderà, rendendo necessaria una terapia di terza linea. Una mancata risposta che, sottolinea l’esperto, non è l’unico problema: “I farmaci possono causare complicanze infettive o internistiche, e la mancata efficacia comporta anche un deterioramento della funzionalità dell’organo coinvolto dalla GVHD”. Con ricadute che vanno oltre il singolo paziente: “I pazienti con GVHD cronica hanno un utilizzo del Servizio sanitario nazionale maggiore rispetto ai pazienti senza questa complicanza, con accessi più frequenti al pronto soccorso e il coinvolgimento di ulteriori specialità come gastroenterologia, radiologia e pneumologia”.

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Una malattia a sé

Maria Teresa Lupo-Stanghellini, dirigente medico dell’ospedale San Raffaele e responsabile della Disease Unit Trapianto allogenico e terapie cellulari, sottolinea l’importanza di considerare la GVHD cronica come una malattia a sé, per riuscire a ridefinire la narrazione della patologia.

“Dobbiamo riconoscere la GVHD non come un’evenienza ineluttabile ma come una patologia a sé, invalidante”. Questo permette di dare dignità ai malati e di riconoscere la condizione di sofferenza e stress che colpisce loro, i caregiver, le famiglie, e che rappresenta uno stress anche per il sistema sanitario.
Dare un nome alla malattia, spiega, ha un valore concreto: “Riconoscere la condizione come una patologia, con il coinvolgimento di specialisti e terapie di supporto, ha un impatto positivo. Significa non trattarla come qualcosa di sconosciuto e ineluttabile, ma come qualcosa che oggi possiamo conoscere sempre di più, su cui possiamo intervenire e continuare a investigare”.
L’esigenza di riconoscere questa condizione come una patologia è condivisa anche da Gilda Stivali, Direttore Medico General Medicine di Sanofi Italia. “Il bisogno più urgente è parlare di questa patologia. È una malattia complessa nella clinica, nel decorso e nella diagnosi, e si presenta come una condizione rara, dopo un percorso lungo e difficile del paziente, che ha già affrontato una diagnosi severa e il lungo percorso del trapianto. Richiede un dialogo aperto e, soprattutto, un approccio multidisciplinare”.

Impatto sulla qualità della vita

L’impatto della malattia, ricorda Lupo-Stanghellini, investe ogni dimensione dell’esistenza. “La GVHD colpisce la qualità di vita. Quando ne parliamo con i pazienti non ci limitiamo a chiedere se stanno bene: secondo la definizione dell’Oms, la qualità di vita tiene conto di tante dimensioni, comprese le aspettative rispetto al proprio contesto. La malattia può colpire qualunque organo in modo più o meno invalidante, con un impatto sulla socialità, sulla possibilità di lavorare, andare a scuola, occuparsi della propria famiglia e di sé stessi”. I pazienti più giovani possono vedere compromesse le performance scolastiche; le forme oculari possono risultare estremamente invalidanti; alcuni pazienti, testimonia l’esperta, devono anche rinunciare alla propria professionalità. Un peso che ricade anche sui caregiver, con un impatto economico sulla società e sulla famiglia, e che coinvolge la sfera psicologica.
“Abbiamo strumenti per misurare la qualità di vita, ma non sono ancora perfettamente integrati con quelli che usiamo quotidianamente negli ambulatori: lavorare su questa integrazione sarebbe estremamente importante”, afferma.

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Investire nella ricerca

I due clinici sottolineano la centralità della ricerca. “La strategia migliore è prevenire l’insorgenza della malattia”, commenta Avenoso. “Un’altra linea di ricerca consiste nell’individuare quali trattamenti rispondono a quel particolare tipo di GVHD: può sembrare intuitivo pensare che a una diagnosi corrisponda una cura, ma nella realtà abbiamo una persona con una complicanza, e dobbiamo individuare la terapia più adatta a lei”. Le nuove tecnologie farmacologiche, aggiunge, potranno “indurre l’immunotolleranza, la condizione necessaria, nel paziente trapiantato, per risolvere la GVHD e ottenere una restituzione completa dell’organo coinvolto”.

Lupo-Stanghellini allarga lo sguardo agli strumenti condivisi dalla comunità scientifica. “Oggi disponiamo di sistemi classificativi, che si stanno affinando e che rappresentano un linguaggio condiviso, e di linee guida internazionali e italiane, riconosciute da GITMO con l’Istituto Superiore di Sanità, indispensabili per dare le stesse risposte su tutto il territorio”. Inoltre sono in corso, ricorda l’esperta, studi per identificare “marker e score prognostici che indichino quali pazienti hanno maggiore probabilità di non rispondere alle terapie attuali”. C’è poi ampio spazio per investire negli studi sulla qualità della vita: “non solo perché richiesto dagli enti regolatori, ma perché crediamo che integrare questo aspetto ci aiuti a comprendere meglio i bisogni del paziente”. Il tutto, ribadisce, dentro “un sistema integrato, con diverse figure specialistiche, dal cardiologo al dermatologo, dal ginecologo all’oculista per migliorare il percorso di cura”.

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L’impegno di Sanofi

Sul fronte della ricerca, Stivali colloca l’area trapianto tra le priorità dell’azienda. “L’impegno di Sanofi nell’investire in innovazione e ricerca clinica è chiaro nell’area trapianto, sia per le cellule staminali emopoietiche sia per il trapianto solido. È una pipeline già oggi presente nei centri italiani e internazionali, che ci accompagnerà fino al 2032”. Un impegno che passa, aggiunge, dal coinvolgimento delle associazioni pazienti e dei centri italiani, spesso un punto di riferimento nella comunità scientifica internazionale, con l’obiettivo di garantire un accesso precoce alle terapie innovative.

“Come direzione medica, l’impegno di Sanofi è creare una partnership continuativa con le società scientifiche, per offrire agli ematologi sempre più opportunità di cura e alternative per personalizzare il trattamento in ogni sua linea terapeutica, ma anche per allargare la conversazione ad altre specializzazioni, penso alla ginecologia, alla dermatologia, alla medicina interna”. Stivali conclude: “Il trapianto è il dono più prezioso che un paziente possa ricevere, e l’impegno di Sanofi è proteggerlo”.