Ictus, studi clinici virtuali per ridurre i costi di sviluppo di nuove cure e accelerarne l’introduzione in clinica

Creare “pazienti virtuali” per migliorare il trattamento dell’ictus. È quello che ha fatto Charles Majoie dell’ospedale universitario Amsterdam UMC, coordinatore del progetto Insist (N-Silico trials for treatment of acute Ischemic STroke) finanziato dalla Commissione europea con oltre cinque milioni di euro. Oggi infatti le cure standard per l’ictus ischemico acuto possono contare su diversi approcci, come la trombolisi, che utilizza i farmaci per rompere i coaguli di sangue, e la trombectomia endovascolare, tecnica con cui i coaguli vengono rimossi meccanicamente. Nonostante le nuove opzioni di trattamento però, due pazienti su tre hanno ancora un esito negativo, rimangono funzionalmente dipendenti e richiedono un’assistenza costante.

Studi clinici virtuali

“Per migliorare i risultati nei pazienti, gli studi clinici devono individuare in modo più efficace i pazienti che possono beneficiare di cure specifiche”, ha affermato Majoie, che con il progetto finanziato dall’Ue ha elaborato modelli computazionali in grado di calcolare i probabili esiti per “pazienti virtuali” dopo aver ricevuto trattamenti di trombolisi e/o trombectomia. Obiettivo del progetto era infatti far progredire i trattamenti dell’ictus ischemico, favorendone l’introduzione nella pratica clinica realizzando studi clinici in silico.

La popolazione virtuale

Il modello di Insist è stato costruito a partire dai dati relativi a migliaia di pazienti inseriti nel Mr Clean Registry una banca dati nazionale olandese di tutti i pazienti con ictus ischemico acuto sottoposti a trattamento endovascolare. Questi dati, che comprendono l’imaging del trombo (400 pazienti), l’istologia (350 pazienti) e le caratteristiche delle arterie cerebrali (120 pazienti), hanno permesso al gruppo di ricerca di concepire pazienti virtuali realistici.

“I nostri pazienti virtuali riflettono 15 delle caratteristiche prognostiche più rilevanti, quali età, sesso e comorbilità, e includono caratteristiche cliniche quali le geometrie dei vasi e i trombi”, osserva Henk Marquering, co-coordinatore di Insist.

Per agevolare gli studi clinici in silico, sono stati utilizzati tre modelli che hanno lavorato in tandem. I modelli di morte tissutale hanno stimato lo stato dei tessuti durante l’insorgenza dell’ictus, immediatamente dopo il trattamento e 24 ore dopo. I modelli di flusso sanguigno che ne riflettono le variazioni in tutte le fasi dell’ictus, compreso il trattamento. Infine, il modello di perfusione 3D, che descrive la perfusione sanguigna nella materia bianca e grigia del cervello, con danni reversibili e irreversibili al tessuto cerebrale derivanti dalle variazioni di perfusione stimate dal modello di morte tissutale.

Test in silico

Il modello di Insist ha testato poi la trombolisi con alteplase per via endovenosa e la trombectomia meccanica con stent retriever, simulando la crimpatura, il posizionamento, il dispiegamento e il recupero del coagulo per stimare la frammentazione del trombo. Le prove sono state simulate utilizzando dati reali del registro Mr Clean, che hanno permesso al modello di correlare lo stato del tessuto cerebrale 24 ore dopo il trattamento all’esito clinico del paziente dopo 90 giorni. I risultati sono stati poi aggregati per sottopopolazioni di interesse.

“Possiamo valutare le prestazioni dei trattamenti in vari scenari di pazienti e comprendere meglio gli effetti pianificati e non pianificati sia per i pazienti che per le popolazioni” ha spiegato Praneeta Konduri, ricercatrice di Insist. “Ad esempio, abbiamo studiato le prestazioni di uno stent disponibile in commercio per diverse composizioni di fibrina in un trombo occludente, ottenendo risultati paragonabili a quelli dei dati sugli interventi di Mr Clean, oltre alle ipotesi cliniche”. La popolazione virtuale e i test in silico di Insist sono stati convalidati utilizzando la serie di dati Hermes, che contiene i risultati di sei studi clinici randomizzati con 1 500 pazienti da tutto il mondo, che hanno esaminato i benefici della trombectomia endovascolare e della trombolisi.

Un approccio in crescita

Grazie al sostegno di enti normativi quali l’Agenzia europea per i medicinali (Ema), la modellizzazione computerizzata e la sperimentazione in silico stanno assumendo un ruolo sempre più importante nella ricerca e nello sviluppo di prodotti biomedici. “Grazie alla nostra tecnologia i nuovi trattamenti potrebbero essere valutati in diversi scenari clinici, accelerando i tempi di sviluppo e riducendo, al contempo, i costi” ha concluso Majoie. “Inoltre, l’estrapolazione dei risultati su scala di popolazione ci fornisce una comprensione più approfondita dell’ictus”.

Oltre a presentare queste tecniche ai potenziali utenti, quali i medici coinvolti nella sperimentazione, il gruppo di ricerca intende incorporare nelle simulazioni tecniche di trombectomia più recenti, quali l’aspirazione.