Immunoterapie e test cambiano il passo alle terapie oncologiche

Un punto di svolta nella terapia dei tumori. L’immunoterapia (IT) ha aperto la strada a importanti miglioramenti in termini di sopravvivenza, tassi di risposta e qualità di vita; trattamenti sempre più personalizzati, efficaci e tollerati. “È ormai un pilastro fondamentale in diversi setting: inizialmente negli stadi di malattia più avanzati e ora sempre più precoci come terapia neoadiuvante o adiuvante”, spiega Mariangela Marcoleoni, Gynaecological Oncology Medical Lead di Gsk. “Storicamente si è partiti dal melanoma, in seguito il cancro del polmone a piccole cellule, fino al carcinoma renale, testa- collo e altri tumori solidi con indicazioni ematologiche come il linfoma di Hodgkin. Decisiva è stata l’identificazione dei checkpoint immunitari come il PD1/PDL1. Molti traguardi sono stati raggiunti, altri ancora da raggiungere. Per questo è fondamentale trovare marcatori di risposta, come quelli indagati dai test sul Mismatch repair (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Altrettanto importante sarà in futuro capire quali sono le categorie che non rispondono ma che potrebbero beneficiare di nuove strategie immunoterapeutiche, di combinazione o con vaccini di seconda generazione, fino a considerare il ruolo del microbiota. Gli studi sono in corso”.

L’impatto in clinica ginecologica

Sui tumori del tratto genitale femminile, ad esempio, l’IT sta cambiando la clinica. Con qualche necessaria distinzione: “Nel tumore dell’ovaio ad oggi l’IT non funziona. È stata utilizzata in vari modi: in monoterapia, in combinazione alla chemio, in prima e seconda linea, nella malattia metastatica con scarsi risultati”, osserva Domenica Lorusso, professore associato di Ostetricia e Ginecologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, UOS di Programmazione Ricerca Clinica, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, di Roma “Completamente diverso il discorso nei tumori dell’endometrio e della cervice uterina.

Per l’endometrio abbiamo scoperto che esiste un marcatore predittivo della risposta all’immunoterapia basato sull’instabilità dei microsatelliti: riguarda circa il 30% dei tumori endometriali. In questi casi l’immunoterapia – dostarlimab in Europa e Italia, pembrolizumab negli Stati Uniti – si è dimostrata molto efficace con tassi di risposta dal 47 al 58%. Soprattutto si evidenziano risposte molto durature: l’84% delle pazienti responsive lo sono ancora a due anni dall’inizio del trattamento¹.

Inoltre, abbiamo visto, che combinando l’IT agli inibitori orali delle tirosin-chinasi, di profilo anti-angiogenetico, i due farmaci si potenziano reciprocamente. Uno studio sull’endometrio, Keynote 775, ha dimostrato che la combinazione sperimentale (pembrolizumab, lenvatinib) aumenta la PFS, l’OS di almeno sette mesi, le risposte e la durata della risposta rispetto al precedente standard di seconda linea nelle pazienti senza instabilità dei microsatelliti. Mentre, se è presente l’instabilità, ricorriamo alla sola immunoterapia, in Italia con dostarlimab”.

Buone notizie anche sul fronte cancro della cervice uterina, spesso legato al papillomavirus e alla conseguente infiammazione. “L’immunoterapia sta fornendo risultati clamorosi. Un immunoterapico anti-PD1 inibitore confrontato con le chemioterapie di seconda e terza linea migliora la sopravvivenza e la qualità di vita. Buoni risultati anche in combinazione con platino, taxolo e bevacizumab nella malattia avanzata di nuova diagnosi rispetto alla sola chemioterapia”.

Il via libera delle autorità scientifiche

Al centro della nuova strategia c’è la possibilità di selezionare le pazienti da avviare a IT sulla base dei test molecolari per dMMR o instabilità dei microsatelliti. “L’ultima classificazione WHO dei tumori del tratto genitale femminile, pubblicata nel 2020, prevede l’integrazione dei parametri istopatologici classici e i dati molecolari²”, spiega Cristina Raimondi, Pipeline and Biomarker Medical Lead di Gsk. “In Italia sono state rilasciate quest’anno – prosegue Raimondi – le raccomandazioni della Società italiana di anatomia patologica e citologia diagnostica (SIAPeC) e del gruppo italiano che si occupa dei tumori ginecologici (Pagine): si suggeriscono i parametri da indagare nei tumori dell’endometrio per ottenere una diagnosi ottimale³.

Tre su tutti: le mutazioni di Pole, le alterazioni del sistema Mismatch Repair (come surrogato dell’instabilità dei microsatelliti, n.d.r.) e le alterazioni di p53. Riguardo il sistema MMR le implicazioni sono diagnostiche, valide anche per lo screening della sindrome di Lynch, prognostiche e predittive grazie alla disponibilità di dostarlimab in Italia”. Le raccomandazioni in sostanza confermano l’orientamento europeo⁴, cme conferma ancora Raimondi: “Il test d’elezione in prima battuta è l’immunoistochimica che può vedere se sono presenti le quattro proteine codificate da MMR. Queste garantiscono che vengano riparati gli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Se gli errori non sono riparati si genera una condizione di ipermutabilità e produzione di neoantigeni che rendono il tumore più responsivo all’immunoterapia”. Si procede quindi verso una terapia sempre più personalizzata.

Pazienti selezionate su base molecolare

L’immunoterapia in oggetto consiste, infatti, nel blocco del checkpoint PD-1 e le sue interazioni di legame con i ligandi PD-L1 e PD-L2 potenziando le risposte dei linfociti T. I benefici per le pazienti si osservano proprio in presenza di dMMR/MSI-H, e il conseguente aumento di neoantigeni, rilevabili attraverso i test. Nel caso di dostarlimab l’indicazione è la monoterapia per il trattamento di pazienti adulte affette da cancro endometriale avanzato o ricorrente, con deficit del sistema di mismatch repair (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), progredito durante o dopo un precedente trattamento con un regime a base di platino.

Non solo tumori ginecologici: la sindrome di Lynch

L’instabillità dei microsatelliti o il difetto di MMR, inoltre, è alla base della sindrome di Lynch, una condizione ereditaria che espone a un maggior rischio di sviluppare diversi tumori, di cui i più frequenti sono quelli endometriali e del colon-retto. Conclude Cristina Raimondi: “Significa che, se si identifica il soggetto malato, si possono individuare in tutta la sua famiglia le persone a rischio e avviarle a programmi di prevenzione o di diagnosi precoce. Sulla sindrome di Lynch l’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom) lo scorso gennaio ha raccomandato l’implementazione del test universale dMMR per lo screening in tutti i soggetti colpiti da queste malattie indipendentemente dall’età di insorgenza⁵”.

Note

1 – Oaknin A, et al. Dostarlimab in advanced/recurrent (AR) mismatch repair deficient/microsatellite instability–high or proficient/stable (dMMR/MSI-H or MMRp/MSS) endometrial cancer (EC): The GARNET study. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):5509

2 – WHO Classification of Tumours Editorial Board. Female Genital Tumours. 5th ed Vol. 4. Lyon: IARC (2020)

3 – Zannoni GF et al. Current Prognostic and Predictive Biomarkers for Endometrial Cancer in Clinical Practice: Recommendations/ Proposal from the Italian Study Group. Front. Oncol. 08 April 2022. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.805613

4 – Luchini M et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Annals of Oncology 2019; 30: 1232-1243

5 – Aiom. Raccomandazioni per l’implementazione del test universale su carcinomi colorettali ed endometriali per l’identificazione della sindrome di Lynch. Gennaio 2022