Individuato “l’enzima-filler” che rende i tumori resistenti alle terapie (e una potenziale strategia terapeutica)

Pubblicato il: 18 Novembre 2022|

È stato studiato da un gruppo internazionale di ricercatori dell’Ifom e dell’Università degli Studi di Milano il ruolo dell’enzima Polimerasi Theta nella farmacoresistenza ai farmaci oncologici. Per la particolare funzione di questa molecola i ricercatori hanno coniato il nome di “enzima-filler”, o enzima riempitore. Esso ha infatti la capacità di colmare le lesioni che le terapie hanno provocato al Dna delle cellule tumorali, con la conseguenza di rafforzare tali cellule.

I ricercatori hanno anche individuato un approccio terapeutico potenzialmente efficace per impedire l’azione-filler della Polimerasi Theta e prevenire così l’insorgenza della recidiva. Si tratterebbe di un’alternativa alle classiche radio e chemioterapie. I risultati dello studio, sostenuto da Fondazione Airc e dalla Fondazione Regionale Ricerca Biomedica, sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cell.

I “big killer”

Molti tumori detti “big killer” come il cancro al seno, al colon, alla prostata e al polmone vengono trattati inizialmente con successo tramite procedure terapeutiche anti-tumorali come la chemioterapia e la radioterapia. Ma spesso, a distanza anche di pochi mesi, il tumore si ripresenta. Questo avviene perché si sviluppano cellule super-resistenti che diventano insensibili a tutti i trattamenti successivi, portando purtroppo i pazienti a metastasi e al decesso in oltre il 50% dei casi.

Superare la resistenza

“Individuare una strategia per superare la resistenza alle procedure terapeutiche anti-tumorali è una sfida che ci siamo posti nel nostro laboratorio” spiega Vincenzo Costanzo, a capo del laboratorio Ifom Metabolismo del Dna e professore presso il Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia dell’Università degli Studi di Milano. “L’obiettivo è ottenere risultati concreti per migliorare la risposta terapeutica dei pazienti oncologici, facendo avanzare le conoscenze in quest’ambito e individuando, al contempo, soluzioni più sicure ed efficaci”. In questo senso vanno i risultati dello studio condotto da Costanzo e dal suo gruppo internazionale.

Il ruolo della Polimerasi Theta

Prosegue Costanzo: “Ci siamo concentrati su un enzima altamente sospetto per essere implicato nello sviluppo di farmacoresistenza delle cellule tumorali: la Polimerasi Theta”. Si tratta di un enzima in grado di riparare il Dna danneggiato, diventato celebre in tempi recenti per il suo ruolo nei virus, da Hiv a Covid 19. Tuttavia, il suo coinvolgimento nello sviluppo delle neoplasie non era ancora stato esplorato nei dettagli e, soprattutto, non era chiaro quale fosse il suo meccanismo d’azione.

Sperimentazione preclinica e clinica

“Nelle cellule resistenti alla chemio e alla radioterapia sono presenti alte concentrazioni di fattori di riparazione e di duplicazione del Dna, che aiutano le cellule stesse a proteggersi dagli effetti delle terapie sul Dna stesso” continua lo scienziato. “Abbiamo pertanto indagato i meccanismi alla base di questi processi biologici, utilizzando tecniche avanzate di microscopia elettronica combinate con metodi biochimici basati su estratti acellulari. Infine abbiamo anche orientato il nostro studio su una strategia terapeutica che è attualmente oggetto di una sperimentazione clinica”.

Il gene Brca2

Più nel dettaglio Anjali Mann, Miguel Ramirez e Anna De Antoni, autori dell’articolo spiegano di aver cercato di indagare il meccanismo tramite cui la Polimerasi Theta conferisce protezione alle cellule tumorali dagli effetti delle terapie. “Ci siamo in particolare concentrati su cellule tumorali in coltura in cui il gene Brca2 era alterato” continuano. “Questo gene, quando non è mutato, corregge i danni che si generano nel Dna. La mutazione di questo gene è presente in più di 70% dei casi di tumori umani. Di questi il cancro del seno è il più noto, ma le mutazioni di Brca2 si trova anche in quelli all’ovaio, alla prostata, al polmone e al colon in percentuale minore.”

L’enzima-filler

In assenza di Brca2, o quando vengono somministrate terapie, nel Dna danneggiato si formano delle lacune, ossia delle aree in cui manca uno dei due filamenti che lo compongono, per la mancata duplicazione del Dna stesso. Questo è un segno del fatto che la cellula tumorale è sensibile alla terapia. Complice del successo della terapia è l’enzima Mre11, che digerisce il Dna lacunoso e fa così morire la cellula tumorale. “Quello che è emerso sorprendentemente in diretta durante l’osservazione al microscopio è una vera e propria lotta tra MRE11 e Polimerasi Theta” raccontano i ricercatori. “Mentre il primo provoca tagli letali al Dna della cellula tumorale, la Polimerasi Theta li ripara, chiudendo le discontinuità che si creano nel genoma durante la sua replicazione e prevenendone la degradazione. In sostanza la Polimerasi Theta agisce un po’ come un filler anti-rughe, cicatrizzando i solchi e rivestendo il Dna della cellula tumorale con una barriera protettiva contro le terapie”.

La terapia a bersaglio molecolare in sperimentazione clinica

I ricercatori di Ifom hanno quindi osservato il meccanismo d’azione di una terapia a bersaglio molecolare attualmente in sperimentazione clinicaTale terapia è stata inizialmente pensata come coadiuvante della radioterapia, con l’obiettivo di curare le eventuali recidive riparando i danni provocati dall’azione-filler di Polimerasi Theta. Precisa Costanzo: “Si tratta di una terapia che distrugge in modo selettivo le cellule con difetti in Brca2 o resistenti ad alcuni tipi di terapia tramite il processo detto di letalità sintetica. Quest’ultimo sfrutta l’inattivazione simultanea di due fattori che quando sono compromessi individualmente non hanno impatto sulla vitalità cellulare, risparmiando così le cellule non tumorali in cui il difetto genetico di BRCA2 è assente”.

Prevenire l’insorgenza delle recidive

Quello che è emerso dalle ricerche è che la strategia terapeutica attualmente in corso di sperimentazione presenta un potenziale attualmente inesplorato. Essa può infatti non solo bloccare l’azione della Polimerasi Theta, ma addirittura evitare che essa abbia luogo, prevenendo del tutto l’insorgenza della recidiva. Potrebbe dunque essere un’alternativa alla radioterapia e alla chemioterapia. Un grande vantaggio, se i risultati fossero confermati, perché, contrariamente alla radioterapia e alla chemioterapia, questa terapia agisce solo sulla resistenza intrinseca alle cellule tumorali, risparmiando tossicità alle cellule sane dell’organismo dei pazienti.

Il prossimo passo del gruppo diretto da Vincenzo Costanzo sarà valutare in laboratorio il farmaco direttamente in tumori umani per comprendere a quali pazienti e a quali tipi di tumore si applichi più efficacemente e quando l’inibitore di Polimerasi Theta debba essere somministrato per ottenere la massima resa.

Tag: brca2 / dna / farmacoresistenza ai farmaci oncologici / fondazione airc / fondazione regionale ricerca biomedica / genoma / ifom / mre11 / oncologia / polimerasi theta / Università degli Studi di Milano /

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