Le cellule che aiutano il tumore: ricostruita la “storia familiare” dei linfociti T regolatori (Treg)

Le cellule T regolatorie, o Treg, svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’equilibrio del sistema immunitario e della tolleranza immunologica, cioè della capacità di non attaccare i tessuti sani dell’organismo, un ambito di ricerca al centro anche del Premio Nobel per la Medicina 2025.

Nel tumore, queste cellule possono essere reclutate e “agevolare il nemico”. Questo contribuisce a limitare la risposta immunitaria antitumorale, favorendo la progressione della malattia e la resistenza alle terapie.

Capire quali Treg siano presenti nel tumore, quali caratteristiche abbiano e come siano tra loro correlate è quindi importante per sviluppare strategie terapeutiche capaci di colpire selettivamente le popolazioni immunosoppressive, preservando al tempo stesso le funzioni fisiologiche delle Treg.

Una firma comune delle TReg dei tumori

È su questi aspetti che si è concentrato uno studio coordinato da Enrico Lugli, direttore del programma di Immunologia e responsabile del laboratorio di Immunologia traslazionale e della facility di citometria a flusso dell’Irccs Istituto Clinico Humanitas di Rozzano (Milano), pubblicato su Nature Communications,

Per definire in modo più preciso le caratteristiche delle Treg presenti nei tumori, i ricercatori hanno integrato diverse metodologie (tra cui l’analisi di dati di sequenziamento dell’Rna a singola cellula, la citometria a flusso spettrale e il sequenziamento del recettore delle cellule T).

L’utilizzo combinato di queste metodologie ha permesso di analizzare le cellule da prospettive complementari: caratterizzandone sia i profili molecolari sia le relazioni tra le diverse popolazioni. Applicando questo approccio a nove diversi tumori solidi (carcinoma mammario, colorettale, polmonare, renale, ovarico, epatocellulare, endometriale, esofageo e colangiocarcinoma), i ricercatori hanno individuato una firma molecolare comune di 88 geni, caratteristica delle Treg presenti nel tumore e costantemente più espressa rispetto alle altre popolazioni cellulari di linfociti T.

L’analisi ha mostrato inoltre che, dietro questa firma comune, si nasconde una significativa eterogeneità. Le Treg intratumorali non costituiscono una popolazione uniforme: i ricercatori hanno identificato quattro sottopopolazioni con caratteristiche molecolari e funzionali differenti, caratterizzate da una diversa distribuzione nei tessuti tumorali e capacità inibitoria.

“La presenza di popolazioni diverse di cellule – afferma Lugli – suggerisce che queste cellule possano svolgere funzioni distinte all’interno del microambiente tumorale. Definirne le caratteristiche e le relazioni potrebbe quindi aiutarci a comprendere meglio la risposta immunitaria e a sviluppare strategie terapeutiche sempre più selettive”.

Le possibili ricadute traslazionali

Per ricostruire le possibili relazioni tra le diverse popolazioni cellulari, i ricercatori hanno analizzato il recettore delle cellule T a livello della singola cellula.

Studiando il recettore come una sorta di “cognome molecolare”, i ricercatori hanno potuto riconoscere le cellule appartenenti allo stesso clone e ricostruirne le relazioni. È così emerso che le Treg CCR8+ non derivano semplicemente dalle altre Treg presenti nel tumore: la loro storia sembra più complessa.

Le Treg CCR8+ sono in stretta relazione con le cellule dei linfonodi che drenano il tumore, un sito molto comune di metastasi tumorale.

La caratterizzazione delle Treg CCR8+ presenta anche una rilevanza traslazionale. Individuare caratteristiche specifiche delle Treg associate al tumore potrebbe infatti permettere di sviluppare strategie capaci di intervenire selettivamente su queste cellule, evitando di colpire indiscriminatamente le Treg presenti nei tessuti sani.

Al via un trial clinico in Humanitas

In questo contesto, CCR8 rappresenta un valido bersaglio terapeutico. L’ipotesi è che ridurre questa componente immunosoppressiva del microambiente tumorale possa favorire la risposta immunitaria contro il tumore.

È su questa premessa che nasce una nuova sperimentazione traslazionale condotta in Humanitas, con l’obiettivo di tradurre queste evidenze biologiche in una possibile nuova strategia terapeutica.

“Il trial – spiega Matteo Simonelli, responsabile dello sviluppo precoce di nuovi farmaci e strategie terapeutiche per i tumori solidi e della neuro-oncologia di Humanitas, che lo coordinerà – prevede l’impiego di un anticorpo monoclonale anti-CCR8 innovativo e ancora in fase di sperimentazione, in combinazione con l’immunoterapia standard, nei pazienti con tumori solidi avanzati. La sperimentazione avrà come obbiettivo principale la ricerca di biomarcatori di risposta e di meccanismi di resistenza alla terapia”.

Sui campioni raccolti dai pazienti saranno condotte analisi molecolari approfondite, con l’obiettivo di comprendere come il trattamento modifichi il microambiente tumorale e di individuare caratteristiche biologiche associate alla risposta.