Malattie cardiometaboliche: come funziona l’Rna editing

Dopo l’editing del Dna, per le malattie cardiometaboliche si affaccia ora anche l’editing dell’Rna.

Al congresso annuale dell’American society of gene & cell therapy (Asgct) lo scorso maggio una biotech statunitense ha presentato dati preclinici che mostrano come l’editing dell’Rna possa essere usato per ridurre il colesterolo sfruttando varianti genetiche protettive già osservate nell’uomo.

È un approccio che nasce da una delle lezioni della genomica degli ultimi vent’anni: alcune persone sono naturalmente protette dalle malattie cardiovascolari perché possiedono varianti genetiche che mantengono bassi i livelli di lipoproteine aterogene, cioè le particelle che trasportano grassi nel sangue e che contribuiscono alla formazione delle placche nelle arterie quando sono in eccesso.

I biomarcatori associati

Mentre il colesterolo Ldl continua a rappresentare il principale fattore causale dell’aterosclerosi, studi genetici, epidemiologici e clinici hanno identificato altri biomarcatori strettamente associati al rischio cardiometabolico, tra cui la lipoproteina(a), apolipoproteina B (ApoB), e il Pcsk9 (una proteina prodotta soprattutto dal fegato che limita la capacità dell’organismo di eliminare il colesterolo Ldl dal sangue).

E oggi la comunità scientifica converge su un concetto semplice, riassunto nella formula “the lower, the better”: più precocemente e più profondamente questi fattori vengono ridotti, maggiore è il beneficio cardiovascolare ottenibile.

La tecnica spiegata in breve

Con l’Rna editing, a differenza dell’editing del Dna, che modifica in modo permanente il genoma, si agisce sugli Rna messaggeri, le molecole che trasportano le istruzioni genetiche dal Dna alla fabbrica cellulare delle proteine.

Nel caso del colesterolo, l’obiettivo con l’editing dell’Rna è rendere più efficiente il sistema naturale con cui il fegato cattura e rimuove le particelle Ldl dalla circolazione riscrivendo temporaneamente il messaggio genetico per indurre la produzione di proteine più favorevoli dal punto di vista cardiovascolare. Ma modificando temporaneamente queste istruzioni, i ricercatori possono anche riprodurre varianti genetiche naturali associate a bassi livelli di colesterolo oppure aumentare l’attività di geni coinvolti nella rimozione delle lipoproteine aterogene dal sangue.

La tecnologia si basa soprattutto sul reclutamento dell’enzima Adar, una proteina naturalmente presente nelle cellule. Adar può convertire una adenina in inosina sull’Rna; poiché la cellula legge l’inosina come se fosse una guanosina, questa piccola correzione può cambiare il significato dell’informazione genetica e quindi la proteina prodotta.

L’intervento, dunque, non avviene direttamente sul Dna dei geni coinvolti nel metabolismo lipidico, ma sugli Rna messaggeri prodotti da geni come Ldlr e Apob.

Il trattamento può essere sospeso

Il vantaggio principale è che la modifica non diventa permanente. Il trattamento deve essere ripetuto nel tempo, ma proprio questa caratteristica consente di interromperlo qualora emergano effetti indesiderati o cambino le esigenze cliniche del paziente.

In una popolazione di pazienti ampia la reversibilità può diventare un vantaggio regolatorio e di sicurezza: una terapia che non modifica stabilmente il genoma potrebbe essere percepita come più controllabile rispetto a un intervento permanente.

Inoltre, l’Rna editing sfrutta enzimi già presenti nelle cellule e non richiede l’introduzione di nucleasi batteriche come Cas9, la “forbice molecolare” utilizzata da molte tecnologie Crispr.

Sintesi dei risultati

I risultati preclinici ottenuti utilizzando l’Rna editing per introdurre varianti protettive nei geni Ldlr e Apob sono stati presentati in un poster dedicato alle malattie cardiometaboliche all’Asgct 2026.

Nel caso di Ldlr, che codifica il recettore responsabile della cattura del colesterolo Ldl da parte del fegato, la biotech (tra i cui fondatori ci sono alcuni dei pionieri dell’editing di Rna) ha sviluppato un oligonucleotide capace di riprodurre una variante genetica naturalmente associata a livelli particolarmente bassi di colesterolo.

Negli epatociti umani il trattamento ha ottenuto fino al settanta per cento di editing dell’Rna e un aumento di 3,5 volte dell’espressione del recettore Ldl, per permette al fegato di intercettare e rimuovere il colesterolo Ldl dal sangue. Nei modelli murini umanizzati, secondo quanto riportato dall’azienda, questa modifica si è tradotta in una riduzione del colesterolo Ldl fino al 92 per cento.

L’effetto è risultato ancora più pronunciato quando la terapia è stata combinata con alirocumab, un anticorpo monoclonale anti-Pcsk9 già approvato per l’ipercolesterolemia. Le due strategie agiscono su meccanismi complementari: da un lato aumentano il numero di recettori Ldl presenti nel fegato, dall’altro impediscono che questi recettori vengano degradati.

In teoria, questo potrebbe consentire riduzioni più profonde del colesterolo con dosaggi inferiori dei singoli farmaci. L’azienda ha inoltre esplorato il gene Apob, che codifica la principale proteina strutturale delle particelle Ldl e Vldl, coinvolte nel trasporto di colesterolo e trigliceridi nel sangue. Senza questa proteina le particelle che contribuiscono alla formazione delle placche non possono essere assemblate correttamente.

Partendo da studi genetici di popolazione, i ricercatori hanno identificato una variante associata a bassi livelli di colesterolo riscontrata nei portatori naturali. Riproducendo la stessa variante mediante Rna editing, l’azienda ha ottenuto circa il trenta per cento di editing in vivo, una riduzione del 21 per cento della proteina Apob e una diminuzione del 17 per cento del colesterolo Ldl, senza segni di danno epatico nei modelli studiati.

In prospettiva, secondo l’azienda, un editor dell’Rna diretto contro Ldlr potrebbe essere utilizzato da solo oppure in combinazione con farmaci anti-Pcsk9, come quello utilizzato negli studi preclinici di combinazione citati. La piattaforma tecnologica di editing dell’Rna dell’azienda è già entrata in clinica per il deficit di alfa-1 antitripsina, una malattia genetica che può provocare danni progressivi ai polmoni e al fegato: l’editing mira a correggere la mutazione a livello dell’Rna, ripristinando la produzione della forma funzionale della proteina. Questo studio è attualmente in fase 1.

Lo studio Verve-102

Per il momento, però, è nell’editing del Dna che si stanno avendo le dimostrazioni più avanzate del potenziale nelle malattie cardiovascolari. Nel maggio 2026 il New England Journal of Medicine ha pubblicato i risultati clinici di Verve-102, una terapia di base editing.

Verve-102 prende di mira Pcsk9, per inattivare il gene e accelerare la clearance del colesterolo. I risultati hanno attirato l’attenzione del settore: nello studio di fase 1b, una singola somministrazione ha prodotto riduzioni di Pssk9 e Ldl-C; alla dose più alta, la riduzione media del colesterolo Ldl ha raggiunto il 62 per cento.

Naturalmente è troppo presto per trarre conclusioni sull’efficacia clinica di questi approcci di editing del Dna per il colesterolo, e l’Rna editing cardiovascolare è ancora in fase preclinica e dovrà dimostrare sicurezza, durata dell’effetto, ripetibilità della somministrazione e benefici clinici nell’uomo.

I primi farmaci

Nel frattempo, il settore dell’Rna terapeutico tradizionale sta dando buoni risultati. In fase molto avanzata è lo sviluppo di pelacarsen, un oligonucleotide antisenso sviluppato per ridurre la lipoproteina(a), Lp(a) (che contiene la proteina Apob), ed è uno dei biomarcatori oggi più osservati nella prevenzione cardiovascolare. Livelli elevati di Lp(a), presenti in circa una persona su cinque, sono associati ad un aumento del rischio di infarto, ictus e stenosi della valvola aortica. A differenza dell’Ldl, i livelli di Lp(a) sono determinati quasi interamente dalla genetica e risultano poco influenzati dalle statine.

Per questo motivo è diventata uno dei principali bersagli delle nuove terapie cardiovascolari basate sull’Rna. In fase avanzata di sviluppo si trovano anche olpasiran, lepodisiran e zerlasiran, tutti appartenenti alla classe dei siRna e progettati per degradare l’mRna della lipoproteina(a). La differenza fondamentale è che questi farmaci eliminano o silenziano un Rna bersaglio: impediscono cioè alla cellula di produrre una determinata proteina.

L’Rna editing, invece, non distrugge necessariamente il messaggio, ma ne cambia alcune lettere per modificarne il significato. Se gli studi clinici confermeranno quanto osservato finora nei modelli preclinici, il passo successivo delle medicine a Rna potrebbe non essere semplicemente spegnere un gene, ma riscriverne selettivamente il messaggio per ottenere un beneficio terapeutico prolungato.