Malattie neurodegenerative: arriva dal mare un potenziale trattamento

Pubblicato il: 23 Marzo 2022|

Il mare potrebbe offrire un aiuto contro alcune fra le malattie neurodegenerative più comuni, come Alzheimer, Parkinson e Huntington. La fucoxantina, infatti, un carotenoide di origine marina, sembra avere un effetto antiossidante e neuroprotettivo, anche in virtù della sua capacità di passare la barriera ematoencefalica. Per valutarne il profilo Letizia Pruccoli, ricercatrice dell’Università degli studi di Bologna attiva nel gruppo di ricerca di farmacologia sperimentale del professore Andrea Tarozzi, ha testato il carotenoide in tre diversi modelli in vitro di neurodegenerazione, con risultati interessanti soprattutto per la malattia di Huntington per cui finora non vi erano dati disponibili. I risultati pongono le basi per ulteriori studi che, in futuro, potrebbero portare all’utilizzo del carotenoide in mono o poli-terapia.

Un potenziale tesoro

Gli oceani, d’altra parte, contengono milioni di organismi che producono metaboliti strutturalmente diversi e complessi con numerose attività biologiche. I carotenoidi di origine marina in particolare derivano dalle macroalghe Chlorophyta (alghe verdi), Rhodophyta (alghe rosse) e Phaeophyta (alghe brune, da cui è estratta la fucoxantina) e hanno dimostrato di essere potenziali tesori per lo sviluppo di trattamenti anti-neurodegenerativi in grado di agire su più target. E la strada è già stata aperta – almeno in Cina – dall’oligomannato, un composto estratto dalle alghe brune, approvato dall’ente regolatorio cinese proprio contro l’Alzheimer e dall’astaxantina, un carotenoide estratto dalle alghe verdi, tra i più potenti antiossidanti finora conosciuti. Oggi la fucoxantina – considerata il secondo antiossidante più potente tra i carotenoidi – è utilizzata come integratore alimentare per la perdita di peso e la sua sicurezza è stata testata in numerosi studi preclinici e in alcuni studi clinici condotti su un numero limitato di soggetti.  Attualmente sono in corso quattro studi clinici principalmente per testarla contro la steatosi epatica non alcolica, obesità e la sindrome metabolica. Ricerche precedenti, infatti, le hanno conferito attività antinfiammatoria, antitumorale, antiobesità e antidiabetiche, in aggiunta o forse proprio a causa delle sue proprietà antiossidanti.

Terapia monocomposto e multi-target

La letteratura scientifica, inoltre, come riporta Pruccoli, aveva già messo nero su bianco non solo “la capacità del carotenoide di superare la barriera ematoencefalica, ma anche quella di agire su target molecolari multipli a livello neuronale, suggerendo un suo potenziale utilizzo nella prevenzione e/o trattamento di malattie multifattoriali come le malattie neurodegenerative”. I disturbi neurodegenerativi infatti – sebbene insorgano per motivi differenti – hanno caratteristiche patologiche simili, come il misfolding e accumulo di proteine aberranti, lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione, la disfunzione mitocondriale e la morte a carico dei neuroni. Per questo l’utilizzo di un singolo composto che agisce simultaneamente su vari bersagli patologici è emersa come strategia per lo sviluppo di un nuovo trattamento farmacologico o nutraceutico dei disturbi neurodegenerativi, avvantaggiato anche dalla ridotta tossicità rispetto all’utilizzo di cocktail di molecole.

I risultati della ricerca

La fucoxantina ha dimostrato di avere un profilo neuroprotettivo superiore ad altri carotenoidi agendo su più bersagli, tra cui l’aggregazione della proteina amiloide, lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione, la perdita neuronale e la disregolazione della neurotrasmissione. Lo confermano anche i dati della ricerca condotta da Pruccoli e presentati nel corso del 20° Congresso Nazionale della Società Italiana di tossicologia (Sitox), lo scorso ottobre: “La fucoxantina nei nostri esperimenti condotti in vitro ha mostrato sia un effetto antiossidante, prevenendo lo stress ossidativo e aumentando le difese antiossidanti endogene neuronali, sia un effetto neuroprotettivo perché contrasta la tossicità indotta dagli oligomeri di β-Amiloide nel modello di Alzheimer e dalla 6-idrossidopamina nel modello di malattia di Parkinson. Abbiamo ottenuto risultati positivi – riporta Pruccoli – anche nei confronti di alcuni parametri di tossicità indotti dalla proteina huntingtina mutata nel modello di malattia di Huntington”.

Effetti antiossidanti e neuroprotettivi

Pruccoli spiega anche che per la ricerca sono stati impiegati tre modelli in vitro di neurodegenerazione rappresentativi della malattia di Alzheimer, Parkinson e Huntington. Per i primi due modelli sono state utilizzate cellule di neuroblastoma umano SH-SY5Y trattate con oligomeri di β-Amiloide e 6-idrossidopamina, due neurotossine specifiche per Alzheimer e Parkinson, rispettivamente. Mentre nel caso della malattia di Huntington sono state usate cellule di feocromocitoma di ratto PC12 HD-Q23 e HD-Q74 inducibili per l’espressione di huntingtina (Htt) non mutata e mutata (mHtt). “In questi modelli abbiamo osservato che la fucoxantina è in grado di ridurre la formazione di specie radicaliche dell’ossigeno indotta dall’agente ossidante ter-butile idroperossido– afferma la ricercatrice – probabilmente perché aumenta i livelli di glutatione incrementando così le difese antiossidanti endogene a livello neuronale. Inoltre, la fucoxantina – continua Pruccoli – è in grado di attivare la trascrizione di alcuni importanti geni ad attività antiossidante, quali Nqo1 e Ho1. Mentre l’azione neuroprotettiva è dovuta ad un’interazione diretta della fucoxantina che inibisce, mediante interazioni idrofobiche, l’aggregazione degli oligomeri di β-Amiloide nel modello di malattia di Alzheimer”.

Studi di docking inoltre hanno evidenziato che la fucoxantina diminuisce la produzione di β-Amiloide inibendo direttamente l’attività della β-secretasi, un enzima chiave per la scissione della Amyloid precursor protein, un precursore della proteina β-Amiloide. Nel modello di malattia di Parkinson invece il carotenoide ha mostrato la capacità sia di contrastare che di prevenire la morte neuronale indotta dalla 6-idrossidopamina. “In modelli murini la fucoxantina ha dimostrato di ripristinare i livelli di dopamina – aggiunge Pruccoli a supporto dei suoi dati – mentre studi di docking evidenziano che attiva i recettori dopaminergici D3 e D4”. Infine, nel modello di Huntington il carotenoide ha mostrato di contrastare l’effetto citostatico e la disfunzione mitocondriale indotti dalla proteina huntingtina mutata, contrastando la morte cellulare e ripristinando i livelli di adenosina trifosfato, considerata una sorta di “valuta energetica” della cellula.

Le potenzialità come farmaco

“Queste evidenze scientifiche – conclude Pruccoli – pongono le basi per ulteriori studi in modelli in vitro e in vivo di malattia di Alzheimer, Parkinson e Huntington per delineare il potenziale profilo della fucoxantina come agente neuroprotettivo e per investigare i meccanismi molecolari implicati negli effetti neuroprotettivi. Ulteriori studi sono necessari, inoltre, per poter caratterizzare il profilo di efficacia e sicurezza della fucoxantina come potenziale farmaco o nutraceutico nella prevenzione e/o trattamento delle malattie neurodegenerative”.

La fucoxantina resta però ancora all’inizio della pipeline di sviluppo di farmaco, anche per via della sua bassa biodisponibilità. Sono state sviluppate alcune strategie per migliorarla, come l’associazione con olii o latte che ne migliorano l’assorbimento nel piccolo intestino. O ancora il ricorso al suo metabolita, il fucoxantinolo, che ha mostrato attività simile e una biodisponibilità circa novanta volte superiore. Infine, si è pensato di utilizzare nanoparticelle che la trasportino e proteggano dalla degradazione in vivo, consentendo il rilascio controllato di fucoxantina nel cervello. Tutti studi che indicano che la biodisponibilità della fucoxantina può effettivamente essere migliorata e potrebbe non essere un fattore limitante per la sua applicazione clinica nel trattamento delle malattie neurodegenerative in futuro.

 

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