Malattie ultra rare, Strimvelis getta un’ombra sulla sostenibilità

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Pubblicato il: 21 Ottobre 2022|

È stato il primo farmaco approvato al mondo di terapia genica ex vivo (che prevede cioè la correzione genica al di fuori dell’organismo), interamente sviluppata in Italia dall’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) di Milano e portata sul mercato nel 2016 grazie a un accordo pubblico-privato con GlaxoSmithKline (Gsk). Ora Strimvelis – la cui licenza è stata ceduta nel 2018 a Orchard Therapeutics (Otl) – rischia di essere ritirato dal mercato. Lasciando scoperte quelle quattro-cinque persone affette da Ada-Scid (immunodeficienza severa combinata da deficit di adenosina-deaminasi) che ogni anno possono essere curate con la terapia salvavita perché non candidabili al trapianto di cellule staminali, in mancanza di donatori compatibili.

Il timore di Uniamo

“Siamo molto preoccupati – ha ammesso Annalisa Scopinaro presidente di Uniamo, Federazione Italiana Malattie Rare – anche perché non è il primo caso”. Già la scorsa estate infatti un’altra biotech, la statunitense bluebird bio, aveva deciso di ritirare dal mercato europeo le proprie terapie geniche per la beta talassemia e l’adrenoleucodistrofia nonostante entrambe fossero state approvate dall’Agenzia europea per i medicinali (Ema). Alla base della decisione dell’azienda, il mancato accordo con gli enti pagatori di diversi Paesi europei sul prezzo e le modalità di rimborso delle terapie. A seguire, il 30 marzo 2022 Orchard Therapeutics ha annunciato di voler disinvestire dall’ambito delle immunodeficienze primitive restando attiva solo su quello delle malattie metaboliche per ragioni strategiche come hanno dichiarato nella comunicazione ufficiale. “E se nel caso di bluebird bio si è lasciato completamente sguarnito un settore che cominciava a dare ai pazienti una speranza di cura – continua Scopinaro – il ritiro dal mercato di Strimvelis, dopo la messa in commercio e dopo che i pazienti hanno già cominciato a usufruire della bontà del trattamento è ancora peggio. Incominciano a esserci segnali preoccupanti rispetto ai trattamenti per patologie ultra rare che non hanno quel grado di redditività che l’azienda si aspetta possano avere e che quindi vengono marginalizzati. Tutti devono mettersi una mano sulla coscienza, aziende comprese”.

Il ritiro della licenza

Per ora ad aver fatto un passo verso i pazienti è stata Fondazione Telethon che ha annunciato di voler rilevare da Orchard Therapeutics la commercializzazione della terapia genica per l’Ada-Scid, facendosi carico di tutti i costi non coperti dalla vendita del farmaco, cioè quelli di gestione e di mantenimento sul mercato. Un’eccezione che non potrà certo diventare la regola.

Spiega Francesca Pasinelli Direttore generale di Fondazione Telethon: “In realtà non abbiamo ancora ritirato la licenza di vendita perché stiamo lavorando alla costruzione di un veicolo che diventerà titolare della registrazione e si occuperà della commercializzazione. Si tratterà comunque di un’organizzazione non profit, una fondazione, per cui noi speriamo di poter far fronte ad eventuali rischi di sostenibilità con donazioni dedicate. Ma per portare avanti il processo già avviato occorre ancora tempo e alcuni passaggi, come per esempio l’assunzione di persone. Pensiamo di concludere il tutto nell’arco di alcuni mesi. Intanto è in corso con Orchard una discussione serena e stiamo garantendo anche una fase ponte, per permettere ai pazienti di avere accesso alla terapia, a fronte dell’annuncio dell’azienda di un disinvestimento immediato”.

Se Strimvelis fosse uscito dal mercato infatti, il rischio sarebbe stato quello di dover ripetere tutto il percorso autorizzativo, lasciando così scoperte le persone che ne avrebbero avuto bisogno in quell’arco di tempo, oltre a richiedere ulteriori investimenti per ripetere l’iter.

Problemi di sostenibilità

Dietro la decisione di Orchard ci sono indubbiamente problemi di sostenibilità economica poiché terapie come Strimvelis, nonostante un prezzo elevato (594 mila euro in Gazzetta Ufficiale), non garantiscono un ritorno dell’investimento. Come spiega Pasinelli infatti, vanno considerati in primis i costi significativi che l’azienda ha sostenuto per completare lo sviluppo produttivo per l’immissione in commercio (quello clinico invece era tutto completato). A seguire quelli dovuti agli obblighi di monitoraggio anche superiori ai farmaci classici, imposti dall’Ema in quanto si tratta di una terapia innovativa. E le fee regolatorie, molto elevate e superiori ai ricavi nel caso delle malattie ultra rare.

Precisa Pasinelli: “Le tariffe dovute agli enti regolatori non sono né proporzionali al fatturato, né alle unità vendute. A fronte di milioni di dosi di prodotto vendute si possono avere più o meno gli stessi costi di uno che ne vende quattro-cinque all’anno”. Secondo una stima degli esperti, la registrazione presso Ema costerebbe dai 150 ai 250 mila euro l’anno, mentre le fee regolatorie per i primi quattro anni supererebbero i 500 mila euro all’anno.

I costi di produzione

A pesare più di tutto però sono i costi di produzione, particolarmente elevati per le terapie geniche, perché si basano ancora su processi complessi e personalizzati, che usano le cellule del paziente stesso e quindi sono prodotti ad hoc. Una spesa non paragonabile a quella richiesta per i farmaci “tradizionali”, prodotti in grandi quantità con procedure ormai estremamente semplificate. “Non siamo ancora riusciti a ottimizzare e standardizzare il processo, ma stiamo lavorando per ridurre tempi e costi” aggiunge Pasinelli. “Inoltre stiamo cercando di trovare denominatori comuni per fare in modo che tutta una parte di esperimenti e di altri fattori possa essere considerato piattaforma e possa quindi essere utilizzata in modo trasversale per più malattie. Si tratta però di programmi che devono essere ancora oggetto di investimento”.

Poca intraprendenza?

Che il problema esista è un dato di fatto. Da un lato sono disponibili terapie geniche efficaci per malattie rare e ultra rare, ma dall’altra la sostenibilità è complessa. Tanto che oltre alle aziende che stanno facendo marcia indietro, altre potrebbero essere scoraggiate ad investire ancora in questo settore. L’analisi di Patrizio Armeni, associate Professor of Practice of Government, Health and Not for Profit presso la Sda Bocconi è chiara: l’errore è stato trattare le terapie geniche con poche variazioni rispetto al farmaco “chimico” con un business model rimasto ancorato a uno schema tradizionale, con poche variazioni.

Commenta Armeni: “Bisognerebbe invece avere più coraggio, perché una terapia genica per malattie ultra rare non è un farmaco come gli altri e non può essere gestito nello stesso modo. Quanto successo finora è lo specchio dell’incapacità del sistema di identificare strategie di finanziamento diverse, appropriate e sostenibili da ambo i lati, pubblico e privato”. Secondo l’esperto il problema è stato anche pensare che l’enorme vantaggio clinico di tali terapie dominasse la scelta di accesso. “Invece non è stato così – continua – e siamo arrivati impreparati. Anche un’ottima opportunità clinica se manca la sostenibilità economica, non ha le gambe per andare lontano. Oggi, soprattutto in tale ambito, prendersi cura dell’aspetto economico è una condizione complementare e necessaria per garantire l’accesso”.

Imitare il modello di finanziamento delle grandi infrastrutture

Quali soluzioni adottare quindi? Probabilmente, come suggeriscono Armeni e Pasinelli, bisognerà cominciare a pensare a modelli che escano dai classici schemi tipici del settore farmaceutico, sia sul fronte pharma sia regolatore. A tal proposito Armeni aggiunge che andrebbe creata una governance specifica per le terapie geniche, che preveda un quadro regolatorio e di policy differente e nuovi modelli finanziari per esempio con pagamenti rateizzati o altre forme “più flessibili” che tengano conto del rischio e del lungo periodo in cui questi flussi sono garantiti. Anche per assicurare, oltre che la sostenibilità per l’impresa, quella per il pubblico che non può permettersi di pagare in pochi mesi terapie così costose destinate magari anche a popolazioni più ampie, che in realtà hanno orizzonti temporali di ottanta anni. “Anche il concetto di prezzo, non può essere concepito nello stesso modo di un farmaco cronico. Noi costruiamo ferrovie per l’alta velocità, un viadotto, una autostrada – questo l’esempio di Armeni – che richiedono ingenti investimenti iniziali e poi vengono utilizzate per decenni. Perché in altri settori si riesce a sostenere costi simili e per una terapia genica no? Anche per questi prodotti andrebbe applicata la stessa logica delle grosse infrastrutture, con un investimento sul lungo termine, dove il ritorno e il costo devono essere bilanciati”.

Una programmazione europea

C’è infine il nodo della programmazione che secondo l’esperto non è appropriato, soprattutto nell’ambito delle malattie ultra rare e dovrebbe essere comunitaria. Precisa: “Nella maggior parte dei casi parliamo di pochi pazienti dislocati in tutta Europa e i siti di erogazione sono pochi, unici alle volte come nel caso di Strimvelis. Non ha alcun senso dover negoziare le condizioni economiche per ogni Paese in maniera decentrata. Sarebbe utile invece avere una programmazione e una negoziazione del prezzo a livello europeo”.

È d’accordo anche Pasinelli secondo cui servirebbe un fondo europeo centralizzato all’acquisto di terapie avanzate per malattie ultra rare per permettere un’unica negoziazione di prezzo. “Si pensi anche all’onere per l’azienda che deve negoziare prezzi differenziati perché il centro d’autorizzazione è unico ed è l’Ema, ma poi, per poter rendere accessibile il prodotto servono delle negoziazioni Paese per Paese. Un processo che richiede personale, impegni, documentazione, burocrazia. Per le malattie ultra rare inoltre servirebbero, oltre gli incentivi per la fase di sviluppo già previsti, anche quelli per la fase post marketing e le fee necessarie per tenere in commercio un prodotto, aggiornare i lotti ecc.”.

Facilitare la ricerca

Infine per quanto riguarda la ricerca Pasinelli auspica che alle aziende non venga più richiesto di ripetere una sperimentazione condotta in un altro Paese e rifare così un percorso di sviluppo per la registrazione di un farmaco destinato a malati ultra rari, proprio per la decentralizzazione dei pochi pazienti. Racconta inoltre che il Centro nazionale di sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia a Rna, finanziato dal Piano nazionale di Ripresa e Resilienza (Pnrr) prevede un progetto portato avanti da Fondazione Telethon, Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma e la Fondazione Tettamanti di Monza. Tale progetto è nato con l’intento di creare condizioni per investire in facility accademiche Gmp di supporto alla ricerca preclinica di grado regolatorio, con laboratori certificati per condurre esperimenti tali da poter essere inseriti in dossier regolatori senza bisogno che l’industria li ripeta. “Stiamo lavorando affinché tali facilities di produzione accademiche siano in grado di offrire prodotti di grado industriale a costi ridotti, cioè secondo uno standard che è quello che è richiesto all’industria. In modo poi da ridurre il prezzo finale del farmaco” conclude Pasinelli.

Il lieto fine non si vede

Per il momento insomma Strimvelis – e soprattutto i pazienti a cui essa è destinata – sembrano al riparo dalla tempesta. Ma non è un lieto fine, come ricorda Scopinaro che tiene a precisare come l’intervento di Fondazione Telethon sia solo un palliativo: “In questo caso si è mossa Telethon, ma da sola non può bastare. Sono più che d’accordo con quanto sta facendo la Fondazione, ma non può essere lasciata da sola. Dopo tutto quello che è stato fatto per rendere disponibile una cura per le persone con Ada-Scid ci deve essere un sostegno anche da parte dell’Unione europea, con incentivi, agevolazioni fiscali anche per le aziende farmaceutiche”. Un’azione, quella di chiedere supporto concreto alle istituzioni, già accennata da Fondazione Telethon, che mira prima a costruire il progetto e a fare una stima dei costi da sostenere.

Una cura per quaranta bambini

L’immunodeficienza combinata grave (Severe Combined Immunodeficiency, Scid) da deficit di adenosina deaminasi (Ada) è una rara malattia genetica incurabile. È causata dalle mutazioni del gene Ada (20q13.11) e rappresenta il 10-25% di tutti i casi di Scid. Si stima che ogni anno in Europa siano circa quindici i bambini che nascono con questa malattia che porta a linfopenia marcata e livelli estremamente bassi di tutti gli isotipi delle immunoglobuline, compromettendo il sistema immunitario, che diventa così incapace di combattere le infezioni più comuni. Può portare alla morte entro il primo anno di vita se non si interviene tempestivamente.

La forma più comune esordisce nel periodo neonatale con infezioni opportunistiche gravi e ricorrenti, il ritardo della crescita. Vi sono poi forme della malattia ad esordio tardivo (tra i 6 e 24 mesi nel 10-15% dei casi e alcuni di essi dopo i quattro anni) che manifestano infezioni meno gravi e un progressivo deterioramento immunologico.

Il trattamento d’elezione (curativo) è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (Hsct), ma per chi non possiede un donatore compatibile dal 2016 è indicata Strimvelis. Si tratta di una terapia genica ex-vivo, che prevede il prelievo delle cellule staminali del midollo osseo del paziente che vengono “corrette” con un vettore di origine virale, che introduce nel loro patrimonio genetico una versione corretta e funzionante del gene difettoso. Le cellule modificate vengono poi reinfuse nel paziente in tempi brevi essendo il farmaco autorizzato solo per la

somministrazione fresca. Motivo per cui il sito di produzione deve quindi essere molto vicino a quello di somministrazione.

Al momento l’unico centro di somministrazione autorizzato in Europa è il San Raffaele di Milano. Dal 2000 a oggi quaranta pazienti affetti da Ada-Scid hanno ricevuto la terapia genica se si considerano sia il prodotto sperimentale somministrato nel corso degli studi clinici e in modalità compassionevole, sia il farmaco commerciale approvato nel 2016.

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