Plasmaderivati: la carenza di anti-D IgG apre al pool europeo

È un caso paradigmatico quello dell’im­munoglobulina anti-D (anti-D IgG), uno dei medicinali essenziali della medicina perinatale. Utilizzato per prevenire la ma­lattia emolitica feto-neonatale nelle gravidanze RhD incompatibili, è ottenuto esclusivamente dal plasma umano e concentra una serie di vulnerabilità strutturali del sistema: dipendenza dai donatori, disponibilità limitata di soggetti con titoli anticorpali adeguati, crescente concentrazione globale della produzione e infine l’assenza – per il momento – di un’alternativa ricombinante.  Motivo per cui gli esperti del settore hanno ipotizzato una forma di coordinamento tra Stati membri – una sorta di “plasma pool” unico europeo – per sopperire alla fragilità della catena di approvvigionamento di questo farmaco.

È questa la direzione in cui vanno anche le più recenti evidenze regolatorie, tra cui le raccomandazioni dell’Executive Steering Group on Shortages and Safety of Medicinal Products (Mssg) dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema). E il rapporto tecnico dell’European Committee on Blood Transfusion (CD-P-TS) del Consiglio d’Europa (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, Edqm) pubblicato lo scorso marzo.

Perché un approccio europeo comune

“Abbiamo una carenza globale di anti-D IgG e, soprattutto, dipendiamo fortemente dal plasma statunitense per produrlo” ha commentato Ellen van der Schoot, responsabile del Dipartimento di immunoematologia sperimentale di Sanquin Research e professoressa presso l’Università di Amsterdam, nel corso della sessione “Challenges and future solutions for anti-d immunoglobulins in Europe” tenutasi in occasione dell’International Plasma Protein Congress (Ippc), il 28 e 29 aprile a Milano.

“Questo è stato il punto di partenza che ha portato all’idea di un approccio europeo comune” continua l’esperta coinvolta nelle iniziative Edqm sul tema anti-D, tra cui il già citato report che ha analizzato tre approcci diversi (australiano, olan­dese e statunitense) della raccolta e produzione di immunoglobulina anti-D.

“Alla fine il report arriva a una conclusione molto chiara: il prossimo passo – continua – deve essere una solidarietà europea, sia interna sia verso il resto del mondo, soprattutto verso i Paesi a basso reddito. L’idea è creare una piattaforma europea comune e avviare una gara tra i diversi operatori del frazionamento plasmatico, individuando chi sia disposto a produrre anti-D IgG per l’Europa intera e non per un singolo Paese”.

Un farmaco essenziale e unico

L’immunoglobulina anti-D viene utilizzata come profilassi nel caso di donne Rh negative (che non hanno cioè, l’antigene D del sistema Rh presente sui globuli rossi), che potrebbero essere esposte ai globuli rossi fetali Rh positivi (ereditati dal padre). In questo caso, se il sangue fetale Rh+ entra nel circolo sanguigno materno il sistema immunitario della madre Rh- riconosce l’antigene D del sistema Rh (RhD) fetale come “estraneo” e produce anticorpi anti-D.

Il problema non si verifica tanto con la prima gravidanza, in cui si formano gli anticorpi anti-D ma in un’eventuale successiva, perché la risposta anticorpale materna potrebbe distruggere i globuli rossi del feto. Questa condizione, nota come ma­lattia Rh o malattia emolitica del feto e del neonato può portare a esiti gravi, potenzialmente fatali per il bambino. Per evitare complicazioni, quindi, le don­ne ricevono le immunoglobuline anti-D durante la gravidanza o dopo il parto, in modo da impedire che il sistema immunitario materno sviluppi anticorpi contro i globuli rossi fetali Rh positivi.

Introdotta negli anni Settanta, l’immunoprofilas­si anti-D resta lo standard di riferimento per la prevenzione dell’immunizzazione RhD. Tuttavia, come ricordato a Milano da Steven L. Spitalnik, professore emerito della Columbia University, l’ac­cesso globale al trattamento è ancora incompleto: solo il 50% delle donne che ne avrebbe bisogno, infatti, riceve effettivamente il plasmaderivato. Il farmaco è inoltre incluso nella lista dei medicinali critici dell’Unione europea, per i quali la continuità di approvvigionamento è considerata prioritaria.

Le vulnerabilità nella catena di approvvigionamento

I problemi per l’anti-D IgG sono diversi, come ha spiegato Sandra Dang, responsabile per le caren­ze di medicinali e dispositivi medici presso l’Ema. “Innanzitutto, il numero limitato di donatori dispo­nibili e la progressiva riduzione dei donatori ‘storici’ dovuta al successo stesso della profilassi anti-D. Ci sono poi difficoltà nella raccolta, produzione e aggregazione di piccoli lotti di plasma specifico per l’anti-D. A questo si aggiungono i vincoli globali di approvvigionamento: esiste, infatti, un numero limitato di titolari di autorizzazione all’immissione in commercio e di centri in grado di raccogliere plasma e produrre immunoglobuline anti-D. Inoltre, dipendiamo fortemente da plasma raccolto al di fuori dell’Ue”.

Nel dettaglio, come hanno confermato i dati presentati da Nelli Cherny, Director of Regulatory Affairs di KedPlasma (la rete statunitense di centri per la raccolta del plasma di Kedrion) e Donato De Mattia, Global Investigations and Data, Digital & Technology Manager di Kedrion, negli ultimi sei anni c’è stata una riduzione stimata intorno al 50%. Il fenomeno è legato sia alla diminuzione dei do­natori naturalmente immunizzati sia alla variabilità della risposta alla re-immunizzazione nei protocolli controllati, efficace solo in circa il 25–30% dei casi.

Le difficoltà produttive

“C’è molta letteratura e molti dati dietro questo fenomeno che ancora non conosciamo completa­mente” ha chiarito van der Schoot. “Una riduzione del 50% dei titoli, ad esempio, va interpretata con attenzione e può dipendere dalla distribuzione dei donatori. È possibile che, a causa della carenza, oggi vengano inclusi anche donatori con titoli più bassi rispetto al passato. Questo potrebbe spiegare la diminuzione osservata nel tempo. In passato si selezionavano solo i titoli più alti; oggi, invece, si amplia il pool includendo anche livelli più bassi”.

Il fenomeno però crea un’ulteriore difficoltà per la produzione. “Il nostro impegno è riuscire a estrar­re ogni singola molecola da ogni singola unità di plasma” sottolinea De Mattia. “Per farlo lavoriamo continuamente per migliorare il processo industria­le. Tuttavia, ogni modifica ai processi produttivi richiede cambiamenti regolatori: siamo un’azienda altamente regolamentata e ogni variazione deve essere sottoposta ad approvazione delle autorità. Questa è la vera sfida: trovare un equilibrio tra la necessità di modificare i processi per garantire l’approvvigionamento e, allo stesso tempo, rispet­tare le procedure regolatorie e le autorizzazioni”.

Le raccomandazioni Ema

C’è poi il tema della forte dipendenza dagli Stati Uniti per la raccolta del plasma e di conseguen­za per la produzione dell’anti-d IgG. Oggi quasi tutti i prodotti utilizzati in Europa sono fabbricati utilizzando plasma raccolto da donatori negli Usa, dove il sistema di tipo remunerativo prevede un compenso per chi dona il plasma. Una criticità per la salute pubblica europea, perché in caso di un’interruzione improvvisa della fornitura di plasma anti-D o di anti-D IgG, non esisterebbero alternative prontamente disponibili sul mercato, con conseguente rischio per i pazienti. Tutti questi fattori hanno portato il Mssg dell’Ema a stilare, nel 2024, una serie di raccomandazioni rivolte a Stati membri, Commissione europea e industria. Gli obiettivi includono il rafforzamento delle capaci­tà di raccolta e frazionamento, il coordinamento delle politiche nazionali e lo sviluppo di possibili alternative terapeutiche.

“Si tratta di un impegno multilivello”, ha sottolineato Dang, precisando molti degli elementi individuati nelle raccomandazioni, possono in realtà essere applicati anche ad altre catene di approvvigionamento di medicinali plasma­derivati. “Gli Stati membri devono rafforzare i propri piani di approvvigionamento, la Commissione deve coordinare e sostenere queste iniziative, mentre l’industria è chiamata a potenziare capacità pro­duttive e ricerca su alternative. Il passo successivo sarà monitorare l’attuazione delle raccomandazioni e misurarne l’impatto a livello europeo”.

Un pooling comune europeo

Il pooling delle raccolte di plasma anti-D tra più Paesi, come suggerito anche dalle raccomandazioni del gruppo Mssg dell’Ema, potrebbe rafforzare la sicurezza dell’approvvigionamento, ottimizzare le dimensioni dei lotti e i livelli anticorpali del plasma destinato alla produzione, oltre a migliorare il rap­porto costo-efficacia. Un approccio questo, favorito anche dalle caratteristiche della produzione di anti-D IgG che vengono somministrate in piccole dosi (tipicamente 200-300 μg) per la prevenzione della malattia emolitica del feto e del neonato.

“Uno sforzo congiunto potrebbe contribuire a superare le inefficienze dei programmi nazionali o locali frammentati che producono piccoli lotti al di sotto delle soglie economicamente sostenibili per la lavorazione” si legge nel rapporto dell’Edqm. “Un pool europeo condiviso rafforzerebbe inoltre l’indipendenza strategica riducendo la dipendenza dalla supply chain statunitense, migliorando la resilienza alle interruzioni esterne e sostenendo misure di preparedness e sufficienza dell’approvvi­gionamento nel lungo periodo, inclusa la possibilità di creare scorte strategiche”.

Come crearlo

Cosa serve lo elencano ancora gli esperti dell’Edqm: dall’allineamento sui criteri di selezione dei donatori a una standardizzazione del matching fenotipico per garantire la coerenza del prodotto e dei protocolli di immunizzazione e raccolta del plasma, fino alle modifiche delle normative regolatorie nazionali.

“L’iniziativa potrebbe essere organizzata come un partenariato pubblico-privato europeo, ad esempio tramite una Joint Action o un progetto coordinato che coinvolga autorità nazionali, istituti del sangue e industria del plasma” concludono gli esperti sug­gerendo una ripartizione chiara ed equa dei costi e delle risorse tra i partecipanti, basato sul livello di coinvolgimento di ciascun Paese o partner.