Ricerca clinica in Italia, i nodi da sciogliere per attrarre interesse

L’Italia è da sempre in competizione con gli altri paesi per attrarre i sostanziosi investimenti che i promotori industriali gestiscono per sviluppare i nuovi farmaci, soprattutto nella fase relativa alle indagini cliniche che costituisce una componente di costo molto rilevante nel ciclo di vita della molecola. I criteri per determinare la scelta dei paesi partecipanti agli studi clinici multinazionali stanno però cambiando: vediamo come.

Vantaggi per tutti

La pandemia da Covid-19 ha portato a una maggiore consapevolezza circa il bisogno di cure innovative. La ricerca è al centro dell’attenzione non solo degli addetti ai lavori ma di un pubblico sempre più vasto. Gli investimenti in ricerca sono di altissimo valore aggiunto economico, scientifico e sociale. Ormai è noto come la conduzione di studi clinici presso i centri sperimentali sia di beneficio per i pazienti (che accedono a trattamenti innovativi), per gli sperimentatori (che accedono in anteprima alle novità scientifiche) e anche per i centri stessi, che da un punto di vista economico possono potenzialmente contare su beneficio sostanziale in termini di costi evitati (averted costs). Attualmente circa l’82% degli studi interventistici condotti in Italia è sponsorizzato da promotori industriali.

Evoluzione dei trial

La pianificazione e l’esecuzione degli studi clinici stanno cambiando tendenza. Il modello tradizionale, che vedeva l’interazione diretta tra il promotore e lo sperimentatore come principale architettura sul campo di tutti i processi relativi allo studio, si è evoluto e continua a evolversi sempre di più verso un approccio multidisciplinare.

L’evoluzione metodologica e regolatoria comporta un aumento delle necessità procedurali, un utilizzo sempre più massiccio della tecnologia e un aumento costante della complessità del disegno degli studi e dell’utilizzo di prodotti sperimentali sempre più sofisticati e “precisi” (si pensi ad esempio agli studi in terapia cellulare e genica), soprattutto lungo le direttrici principali della ricerca (oncologia e malattie neurodegenerative), che non a caso in Italia costituiscono il 48% degli studi attivati ogni anno.

L’ultima frontiera dal punto di vista metodologico è rappresentata dai “Decentralised Clinical Trials” che offrono un sostanziale cambio di paradigma, spostando il luogo fisico della sperimentazione dall’ospedale al domicilio del paziente, attraverso l’uso di tecnologie abilitanti orientate alla dematerializzazione documentale, alla digitalizzazione del dato e alla comunicazione da remoto.

L’expertise italiana è riconosciuta

Tutti gli attori – sponsor, Contract research organization (Cro), centri e vendor qualificati – si stanno impegnando per affrontare questi cambiamenti anche attraverso un confronto costante a livello nazionale e internazionale. Da un punto di vista strettamente clinico e scientifico la preparazione e l’orientamento dei centri in Italia è adeguato e in molti casi ottimo, come ben dimostra il fatto che i ricercatori italiani sono sempre selezionati per la partecipazione a studi clinici internazionali, anche di fase precoce. Possiamo, infatti, contare su un expertise di prim’ordine, in grado di collaborare e competere con i migliori centri di ricerca europei e mondiali.

…Ma mancano le infrastrutture digitali

Come sappiamo, il focus sull’utilizzo della tecnologia e dei dati sanitari, di natura “sensibile” è di grande rilevanza per molte parti interessate (industria privata, istituzioni nazionali, associazioni pazienti).

Apparentemente, molto si discute delle (legittime) norme di protezione dei dati sensibili, ma poco si fa per rendere questi dati organizzati, omogenei, confrontabili e utilizzabili, tenendo conto del fatto che, nel loro insieme, rappresentano un “tesoro” di informazioni (Big Data), che potrebbero orientare efficacemente scelte di ricerca e strategie di politica sanitaria. Nell’ambito della costruzione di infrastrutture digitali e capabilities tecnologiche nell’area sanitaria l’Italia è tutt’ora considerata tra i paesi “architetti”, cioè quelli in cui non si è passati effettivamente dalla fase di pianificazione degli interventi e delle decisioni politiche sugli investimenti alla fase realizzativa di tali interventi, né tantomeno alla fase di utilizzo delle risorse e dei risultati.

Dal punto di vista delle dotazioni tecnologiche più moderne e innovative per la ricerca, i centri italiani sono quindi molto condizionati da arretratezze e scarsa consapevolezza delle necessità presenti e future.

Servono competenze qualificate

Gli investimenti nel capitale umano sono altresì stentati e nonostante i ripetuti allarmi circa le “fughe di cervelli”, ancora non si nota un’adeguata considerazione per le necessità di costruire competenze utilizzando i giovani ricercatori proprio in un ambito in cui la domanda di personale qualificato è molto alta e non trova riscontro. Anche le necessità formative del personale medico e non medico sui temi metodologici della ricerca clinica non sembrano godere di particolare considerazione.

Dove orientare gli investimenti in ricerca?

Perché tutto ciò è importante? La ricerca clinica industriale è un ambito in cui gli investimenti a livello globale sono considerevolissimi e in costante crescita. Non solo crescono gli studi in termini di numerosità, per rispondere a molteplici bisogni clinici non soddisfatti, ma crescono anche di intensità gli scrutini regolatori e come abbiamo visto cresce parallelamente la complessità degli studi stessi.

Ne consegue un’attenzione molto maggiore da parte degli investitori nel processo decisionale. In particolare è fondamentale decidere dove, da un punto di vista geografico, investire. I decisori industriali (ma non solo) indirizzano gli investimenti con sempre maggiore consapevolezza laddove le condizioni sono più favorevoli a un esito di rapida ed efficace gestione degli studi. È fondamentale esaminare quali sono i criteri attualmente dirimenti per decidere in quali paesi svolgere gli studi. Recenti analisi dimostrano che fondamentalmente i criteri dirimenti sono leggermente cambiati rispetto al passato.

Le domande più importanti sono tre con relative declinazioni:

1.Esiste la disponibilità potenziale di pazienti per la partecipazione allo studio?
a. Qual è l’incidenza della patologia in quel paese o regione?
b. Quali sono gli approcci terapeutici? Qual è lo Standard of care?
c. Qual è il livello di accettabilità degli studi clinici e l’attitudine generale verso la ricerca biomedica in quel paese o regione?

2.Quali sono i tempi attesi per l’attivazione dello studio?
a. Esiste un processo autorizzativo efficiente e affidabile?

3.I centri sono adeguatamente attrezzati per l’esecuzione dello studio?
a. Hanno adeguato medical expertise?
b. Sono dotati di strutture efficienti e moderne di diagnostica, laboratorio, analisi genetiche?
c. Hanno adeguate e moderne infrastrutture informatiche e tecnologiche?
d. Hanno adeguato personale di supporto qualificato per la ricerca?

Appaiono meno rilevanti altre considerazioni quali il costo del lavoro, l’esperienza nella gestione di studi in Gcp, l’output qualitativo e il mercato farmaceutico sottostante, almeno nelle aree geografiche più tradizionali. In particolare, per l’Europa è ormai consolidato il fatto che esiste una diffusa familiarità con gli approcci etici e metodologici delle Gcp e l’output qualitativo è generalmente equivalente tra paesi europei. Il costo del lavoro è sicuramente rilevante nel determinare precisamente gli investimenti, ma in molti casi gli sponsor sono disposti a sostenere costi aggiuntivi in questo campo, a fronte di una reale possibilità di raggiungere gli obiettivi della ricerca in tempi rapidi e qualità adeguata. Il mercato farmaceutico in termini di volumi e valori a livello nazionale è sicuramente importante nelle strategie di posizionamento del prodotto nel suo futuro, ma si può certamente dire che non è più tra i criteri essenziali nel determinare la partecipazione di un paese al programma di sviluppo.

I criteri più importanti che guidano le scelte

Vanno dunque esaminati i criteri più importanti, partendo dai pazienti. Accertarsi che esista una popolazione di potenziali soggetti per la partecipazione agli studi clinici è sicuramente fondamentale. Di norma gli studi hanno un certo numero di criteri di inclusione ed esclusione che sono utili a rendere i soggetti arruolati confrontabili tra loro e allo stesso tempo adatti all’indagine che si sta conducendo. I promotori sono molto attenti a determinare con la maggiore esattezza possibile l’effettiva esistenza di una casistica disponibile prima che lo studio abbia inizio.

Se l’Europa non arruola

È un dato esperienziale tuttavia che (in Europa e negli Stati Uniti) una grande percentuale di centri partecipanti agli studi clinici non arruoli nemmeno un paziente (tra il 30 e il 40%) e, tra i centri che arrivano a randomizzare al trattamento, il numero medio di pazienti per centro è molto basso (tra 1 e 2). Inoltre è ormai ben noto che uno scarso tasso di arruolamento (pazienti/centro/mese) impatta negativamente sulla durata dello studio e non è facilmente correggibile se non con laboriosi emendamenti ai protocolli di studio e altre azioni onerose. L’Italia purtroppo non fa eccezione a queste statistiche di performance.

La digitalizzazione dei dati zoppica

Le moderne tecnologie e i nuovi approcci analitici a disposizione dei promotori e Cro possono, in casi ancora limitati, utilizzare i dati sanitari disponibili per determinare con maggiore precisione l’esistenza di una casistica presso ciascun centro sperimentale o area geografica.

Questi approcci si basano però sulla disponibilità “digitale” dei dati sanitari. Per essere utilizzabili a questo scopo i dati non solo devono essere digitalizzati ma resi compatibili, confrontabili e gestibili in sicurezza. Al di là delle legittime considerazioni di data privacy (le cui cautele e limiti in questo contesto diamo per assodati e validi) la disponibilità di dati sanitari ai fini di ricerca non è uniforme nei vari paesi: nemmeno tra i paesi soggetti alla stessa normativa europea.

Lo sviluppo delle cartelle cliniche elettroniche, i protocolli di interoperabilità dei dati sono variamente disponibili nei paesi europei (sicuramente molto meno che in Nord America) ma in generale in una percentuale piuttosto bassa in Italia. Gli investimenti proposti in un senso favorevole alla digitalizzazione dei dati sanitari, al fine di un più agevole utilizzo anche per scopi di ricerca sono contenuti nel Pnrr, tuttavia, come sempre, è la fase operativa quella più ostica nel nostro paese, soprattutto qualora debba essere “normata” a rigore di legge.

La burocrazia non è un mito

Con l’introduzione del Regolamento Europeo 536 ci si attende un efficientamento delle pratiche autorizzative nei paesi membri dell’Unione Europea. Al momento il riscontro oggettivo circa la nuova procedura autorizzativa è ancora scarso per poterne dare un giudizio definitivo, tuttavia l’attesa è che il nuovo procedimento possa riportare l’Italia a essere confrontabile con gli altri paesi europei. Storicamente, la normativa nazionale ma anche l’interpretazione italiana della direttiva europea 20001/20 ha gravemente compromesso il processo di attivazione degli studi clinici in Italia (già in precedenza farraginoso), soprattutto per quanto riguarda la certezza dei tempi di risposta.

Purtroppo il luogo comune per cui i centri italiani “arrivano in ritardo” non è un mito ma un dato di fatto che, nell’esperienza dei decisori, ha pesato (e pesa tutt’ora, a torto o a ragione) molto negativamente sulle scelte che coinvolgono il nostro paese in alcuni programmi di ricerca, particolarmente in quelli più ambiziosi. Oltre al processo autorizzativo propriamente detto, l’Italia soffre storicamente di una legislazione troppo articolata, inutilmente puntigliosa e di fatto non organica per quanto attiene ai temi della ricerca.

Si pensi a mero titolo di esempio all’onnipresente normativa nazionale sulla privacy, agli stringenti requisiti per i centri abilitati alle fasi I (first in human), alla variegata delega di responsabilità per gli studi di fase II a IV vs studi con Ogm vs studi di terapia cellulare e genica, vs studi con dispositivi medici, ciascuno di competenza di organi diversi e per finire con la normativa che stabilisce requisiti minimi per le Cro (un unicum a livello mondiale). L’onere di creare processi autorizzativi affidabili è ora passato all’Ue (Ema). È auspicabile che l’adozione dei processi a livello nazionale venga attuata a tutti in tutti i suoi aspetti velocemente e con adeguata consapevolezza. A oggi si attendono ancora provvedimenti nazionali a integrazione e attuazione di queste norme europee.

L’affidabilità dei centri e i suoi fattori

Abbiamo già accennato come fino a ora i promotori identifichino i “centri” con lo sperimentatore principale, in quanto unico attore e di fatto controparte del proponente la sperimentazione. Sempre di più però il focus si sposta sull’adeguatezza del centro come “istituzione” nel processo di selezione. Fatto salvo l’expertise clinico e scientifico, il prestigio del singolo ricercatore e la sua attitudine e aspirazione ai temi della ricerca, chiunque intenda investire in studi clinici moderni valuta le dotazioni, i processi, le competenze del “centro” in maniera molto più ampia.

È ormai di fatto impossibile condurre uno studio clinico avendo come unico interlocutore lo sperimentatore principale. L’approccio multidisciplinare richiede un coinvolgimento di professionalità molto più ampio, che esula anche dai confini del singolo dipartimento. È impensabile ad esempio immaginare un odierno studio in oncologia, senza il coinvolgimento della diagnostica, del patologo, del laboratorio di genetica, della farmacia e, se vi è utilizzo di mezzi tecnologici, anche dell’ingegneria clinica o del reparto IT.

Oltre a queste specializzazioni, è del tutto evidente che la conduzione pratica di uno studio clinico richieda altre figure di supporto al team clinico, come i coordinatori e gli infermieri di ricerca, che sono l’interfaccia indispensabile con chi gestisce il progetto e che si occupano di gestione del dato clinico, dei campioni biologici, della comunicazione, del rispetto delle Gcp e di tutte le attività che esulano dal mero trattamento medico del paziente. È noto che le Gcp Ich nell’ultima revisione R2 richiedano che lo sperimentatore principale sia in grado di coordinare tutte le attività delegate, tuttavia, è il “centro” che deve ormai dotarsi di politiche, procedure, processi organici affinché tutte le sue componenti, a diverso titolo coinvolte nello studio clinico, siano ugualmente attrezzate e informate per soddisfare le complesse esigenze.

Eterogeneità delle strutture

In questa direzione da qualche anno si nota come molti centri (istituzioni) si siano dotati di strutture variamente organizzate che dovrebbero in qualche modo coadiuvare la conduzione degli studi clinici. I cosiddetti Clinical trial centres (o Clinical trial office) hanno però strutture, organico e procedure molto diversamente interpretate e il loro ambito di competenza varia moltissimo (dall’assistenza amministrativa al vero e proprio punto di riferimento interno ed esterno per tutte le materie di ricerca). Il personale che opera a supporto della ricerca presso i centri è sempre più indispensabile.

Non è più possibile considerare questi professionisti come “supporto ai ricercatori”, implicando competenze generiche e subalterne a quelle mediche. Sarebbe invece necessario riconoscere il valore aggiunto di queste professionalità come complementari a quelle del team clinico e necessarie per il buon esito degli studi. È da rimarcare che né le mansioni, né l’inquadramento contrattuale, né le competenze di queste categorie sono ben identificate, con conseguenze negative per un’esecuzione ottimale degli studi e per l’individuazione di chiari percorsi di carriera all’interno delle strutture istituzionali.

Conclusioni

Gli studi clinici sono sempre più necessari per soddisfare bisogni medici noti e anche patologie inattese come Covid-19. Il contesto regolatorio, la crescente complessità degli studi, l’introduzione di metodologie e tecnologie articolate contribuiscono all’aumento dei costi e a una maggiore attenzione da parte degli investitori nello scegliere i contesti più adatti per l’esecuzione efficiente e tempestiva degli studi. In misura crescente le scelte degli investitori andranno verso quelle realtà che riusciranno a coniugare la compresenza di expertise medico-scientifico con adeguate strutture tecnologiche e di supporto e contesti regolatori definiti ed efficienti.

Un approccio multidisciplinare al centro è ormai essenziale per poter gestire al meglio le complessità degli studi moderni. Le competenze dei professionisti che operano nella ricerca clinica vanno adeguatamente valorizzate. L’Italia compete con altri paesi nel cercare di attrarre investimenti in questo ambito, che sono di altissimo valore aggiunto economico, scientifico, sociale ed avrebbe tutte le possibilità di essere tra i maggiori “player” mondiali nella ricerca clinica.

Che cos’è l’Aicro

Aicro è l’Associazione italiana no-profit che raggruppa oggi trenta Cro italiane o straniere auto-accreditate presso l’Aifa. Fondata a Milano nel maggio 2004 è membro della European Contract Research Federation (Eucrof). Aicro, opera nel campo della ricerca clinica applicata e ha gli obiettivi di:

• promuovere l’utilizzo della Good clinical practices (Gcp) nelle sperimentazioni cliniche e di altri standard di riferimento (BPL, GMP, etc.) nonché delle linee guida nazionali ed internazionali, ove applicabili, in tutte le fasi della ricerca clinica; assicurare gli standard di qualità nella pratica dei membri;
• rappresentare le posizioni dei membri sulle questioni relative alla ricerca clinica; rappresentare le aziende associate di fronte alle autorità regolatorie sia a livello nazionale che internazionale; promuovere la formazione del personale coinvolto nella ricerca clinica;
• collaborare con altre autorità competenti e/o Ordini e Associazioni riconosciute al fine di sviluppare ulteriormente la ricerca clinica, tenendo conto in particolare della sicurezza dei farmaci; promuovere una corretta informazione sulla ricerca clinica attraverso i media.

Bibliografia e riferimenti

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2. European Commission. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council. Official Journal of the European Union; 2001.
3. European Commission. Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC. Official Journal of the European Union; 2014.
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8. Implementazione degli Studi Clinici Decentralizzati in Italia: perché e come? Tendenze Nuove, n. speciale 1/2022, Editor Gualberto Gussoni