Scoperto meccanismo che regola Tfeb, il “regolatore” del riciclo cellulare: apre a nuove prospettive terapeutiche

I lisosomi sono il sistema di riciclo e smaltimento della cellula. Quando il loro funzionamento si altera, materiali di scarto e sostanze potenzialmente tossiche possono accumularsi, contribuendo allo sviluppo di diverse patologie, dalle malattie genetiche rare a quelle neurodegenerative e oncologiche. Un ruolo centrale nella risposta della cellula a questo tipo di stress è svolto da Tfeb, una proteina che coordina l’espressione di numerosi geni coinvolti nella funzione lisosomiale e nei processi di degradazione e riciclo cellulare.

Da anni Tfeb è quindi considerata un possibile bersaglio terapeutico. Il problema è che, nonostante il crescente interesse, non sono ancora disponibili farmaci approvati capaci di modulare selettivamente questa proteina.

Uno studio coordinato da Gennaro Napolitano, ricercatore dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli, e pubblicato su Nature, ha ora identificato un nuovo meccanismo che regola l’attivazione di Tfeb. Il lavoro, finanziato principalmente da Fondazione Telethon e Fondazione Airc, individua in particolare due enzimi, TBK1 e ULK1, come componenti della via di segnalazione che collega lo stress dei lisosomi all’attivazione di Tfeb.

Dallo stress dei lisosomi all’attivazione di Tfeb

La scoperta si inserisce nel filone di ricerca avviato al Tigem nel 2009 da Andrea Ballabio, che aveva identificato Tfeb come un regolatore centrale della funzione lisosomiale. Da allora l’interesse per questa proteina è cresciuto rapidamente, con migliaia di pubblicazioni dedicate al suo ruolo nei processi di riciclo e di mantenimento dell’equilibrio cellulare.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno analizzato il modo in cui la cellula riconosce una condizione di stress a carico dei lisosomi e attiva una risposta adeguata. I risultati indicano che, in queste condizioni, entrano in azione TBK1 e ULK1, due enzimi che partecipano alla trasmissione del segnale e portano all’attivazione di Tfeb.

L’equilibrio cellulare

“Sapevamo già che Tfeb svolge un ruolo fondamentale nell’aiutare le cellule ad adattarsi allo stress e a mantenere efficiente il loro sistema di riciclo” spiega Alessandra Esposito, prima autrice dello studio. “Quello che ancora non conoscevamo era il meccanismo che permette alle cellule di percepire il danno ai lisosomi e trasformarlo in una catena di segnalazione capace di attivare Tfeb”.

Il meccanismo identificato permette quindi di collegare lo stato dei lisosomi alla risposta trascrizionale coordinata da Tfeb, fornendo nuovi elementi per comprendere come la cellula mantenga l’equilibrio del proprio sistema di degradazione e riciclo.

Un possibile bersaglio farmacologico

Un aspetto particolarmente interessante dello studio riguarda le possibili applicazioni terapeutiche. Agire direttamente su Tfeb può essere difficile, mentre intervenire sugli enzimi che ne regolano l’attività potrebbe offrire una strategia alternativa per modularne la funzione.

I ricercatori hanno inoltre studiato il ruolo della via TBK1-ULK1-TFEB nel linfoma follicolare, un tumore del sangue nel quale l’attivazione anomala dei programmi regolati da Tfeb può contribuire alla sopravvivenza e alla crescita delle cellule tumorali. I risultati suggeriscono che il meccanismo identificato potrebbe avere rilevanza anche in questo contesto.

La stessa via potrebbe però essere studiata nella direzione opposta in patologie caratterizzate da un’insufficiente funzione lisosomiale. Aumentare l’attività di Tfeb è infatti da tempo considerato un possibile approccio per favorire la degradazione e il riciclo delle sostanze che si accumulano nelle cellule in alcune malattie lisosomiali e neurodegenerative.

Non solo tumori

“Invece di agire direttamente su Tfeb, abbiamo identificato molecole che ne controllano l’attivazione” aggiunge Esposito. “Identificando TBK1 e ULK1 come regolatori chiave di Tfeb, lo studio amplia le possibilità di sviluppare approcci terapeutici innovativi”.

Per Napolitano, la possibilità di intervenire a monte di Tfeb potrebbe essere rilevante in diversi contesti patologici: “Questa scoperta apre nuove opportunità per modulare l’attività di Tfeb. Poiché questo meccanismo agisce a monte della proteina, potrebbe essere sfruttato non solo in alcuni tumori, ma anche in molte altre malattie in cui migliorare la funzione dei lisosomi potrebbe avere effetti benefici”.

Il prossimo passaggio sarà quindi capire se e come TBK1 e ULK1 possano essere sfruttati per controllare Tfeb in modo selettivo e con un profilo di sicurezza compatibile con un futuro impiego terapeutico.