Sette azioni per far decollare le terapie avanzate a sostegno dei trapianti

L’ 11 gennaio 1922, Leonard Thompson, 14 anni, fu il primo paziente con diabete di tipo 1 a ricevere iniezioni di insulina. Questo evento segnò l’inizio di una nuova era nel trattamento della malattia, che all’epoca era spesso considerata una sentenza di morte prematura.

Il 29 giugno 2021 Brian Shelton, a 64 anni, è diventato il primo individuo a essere guarito dal diabete di tipo 1. Merito di un trapianto di cellule produttrici di insulina ottenute da staminali pluripotenti fornite da Vertex Pharmaceuticals, un’azienda americana leader nel settore delle biotecnologie, che ha inglobato l’expertise nelle cellule staminali attraverso l’acquisizione di Semma Therapeutics (spin-off dell’Harvard Stem Cell Institute di Boston).

Il 3 dicembre 1967, Louis Joshua Washkansky, 55 anni, divenne il primo paziente al mondo a ricevere un trapianto di cuore come trattamento per un’insufficienza cardiaca post-ischemica. L’intervento, eseguito dal cardiochirurgo sudafricano Christiaan Barnard, utilizzò il cuore di Denise Darvall, una ventiquattrenne deceduta in seguito a un grave incidente stradale.

Il 7 gennaio 2022, David Bennet, 57 anni, è stato il primo paziente a ricevere un trapianto di cuore da maiale come cura per un’insufficienza cardiaca terminale. Questo intervento è stato eseguito dai cardiochirurghi dell’University of Maryland Medical Center di Baltimora, utilizzando un cuore suino sottoposto a dieci modifiche genetiche: tra cui la rimozione di tre geni associati al rigetto immunitario, l’inserimento di sei geni umani e un gene per il controllo della crescita. Questo cuore è stato fornito da Revivicor, una società di medicina rigenerativa con sede a Blacksburg (Virginia).

Nel 2022 ogni giorno 19 vittime per la carenza di organi

Sebbene questi due esempi di straordinario progresso nella medicina possano sembrare non correlati, presentano numerosi elementi in comune. In primo luogo, entrambi rientrano nell’ambito della trapiantologia e hanno il potenziale, se dimostreranno efficacia e sicurezza, di rivoluzionare l’approccio clinico attuale ai trapianti di pancreas e cuore.

In secondo luogo, entrambi rappresentano il punto di arrivo di decenni di ricerca nel campo della biomedicina e delle biotecnologie, con una transizione graduale dalla sfera accademica a quella industriale, che inizia con piccole startup e sfocia in aziende farmaceutiche di grande rilievo. Infine, entrambi sono l’avanguardia di una serie più numerosa di terapie avanzate basate su medicinali a base di cellule e geni (note con l’acronimo inglese Atmp: da advanced therapy medicinal products) applicabili al campo della trapiantologia.

Due delle principali sfide nei trapianti di organi sono la limitata disponibilità di donatori e gli effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori. Considerando i Paesi del Consiglio d’Europa, nel 2022 solo 39mila pazienti hanno ricevuto un trapianto a fronte di ben 48mila nuovi pazienti aggiunti alle liste d’attesa (cinque nuovi pazienti ogni ora), evidenziando la crescente pressione sulle liste d’attesa.

Il risultato: nel 2022, ogni giorno in Europa sono morti in media 19 pazienti in attesa di un trapianto di organi.

Le terapie avanzate “strizzano l’occhio” anche ai trapianti d’organo

Per affrontare queste sfide, la medicina rigenerativa attraverso le Atmp sta emergendo come una soluzione promettente.

Le cellule staminali indotte e l’editing genetico possono infatti permettere la creazione di organi personalizzati per il paziente, così da poter superare la carenza di quelli donati. Inoltre, l’editing genetico può rendere le cellule dell’organo trapiantato meno riconoscibili dal sistema immunitario del ricevente: riducendo il rischio di rigetto e la dipendenza da immunosoppressori.

Le cellule T regolatorie policlonali o il loro derivato attraverso la modifica con recettori antigene chimero (Car) rappresentano un’ulteriore risorsa potenziale nell’affrontare il problema del rigetto immunitario, in quanto in grado di promuovere la tolleranza al trapianto. Consentendo al sistema immunitario di accettare meglio l’organo trapiantato, le Car-T riducono la necessità di trattamenti immunosoppressivi intensi.

La medicina rigenerativa offre anche la possibilità di sviluppare organi ibridi, composti da cellule umane e artificiali o animali. Nonché la creazione di “banche” di organi basate su cellule staminali indotte o su organi animali geneticamente modificati: in modo da fornire una riserva ampia di organi compatibili, ridurre i tempi di attesa e mitigare i rischi associati alla immunosoppressione.

Al di là degli scenari futuribili, esistono già esempi di sperimentazione clinica di Atmp in campo trapiantologico. A luglio del 2023, i ricercatori della Nyu Langone Health hanno trapiantato un rene di maiale geneticamente modificato nel corpo di un uomo di 58 anni (Maurice Miller). L’organo ha funzionato con successo per circa due mesi, segnando il caso più lungo documentato di xenotrapianto di questo tipo. Le cellule staminali mesenchimali da vari tessuti sono state invece utilizzate in studi clinici per influenzare il sistema immunitario in pazienti sottoposti a trapianti di rene, fegato e polmone: al fine di controllare la risposta immunitaria durante il rigetto del trapianto e di ridurre la necessità di immunosoppressione durante l’induzione, portando così potenzialmente alla tolleranza al trapianto.

Inoltre, le staminali mesenchimali sono testate per mitigare i danni causati dall’ischemia e dalla riperfusione durante il trapianto, promuovendo la rigenerazione dell’organo o rendendolo meno suscettibile alla reazione immunitaria. Alcuni studi esplorano anche i derivati di queste cellule, come le vescicole extracellulari e i mitocondri, allo stesso scopo.

Ugualmente, cellule T regolatorie sono in sperimentazione clinica nel trapianto di fegato, di rene e di isole pancreatiche. Se le potenzialità e l’importanza delle Atmp nel futuro della trapiantologia sono dunque indiscutibili, sorgono legittime preoccupazioni riguardo all’accessibilità e alla fattibilità dell’utilizzo di queste terapie.

Un passo indietro: 25 terapie avanzate approvate dal 2012 a oggi

Le Atmp sono definite nel Regolamento 1394/2007 dell’Unione Europea come prodotti medicinali destinati all’uso umano. Questa categoria include prodotti medicinali per terapie geniche (Gtmp), prodotti medicinali per terapie cellulari somatiche (sCtmp), prodotti a base di ingegneria tissutale (Tep) o loro combinazioni.

L’Agenzia europea per i medicinali (Ema) regola le Atmp attraverso il Comitato per le terapie avanzate (Cat), il quale fornisce consulenza scientifica e valuta le domande di autorizzazione all’immissione in commercio in base a criteri di qualità, sicurezza ed efficacia.

Il parere del Cat costituisce di fatto la base per l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte dell’Unione. La prima terapia avanzata a ottenere l’autorizzazione è stata ChondroCelect, un prodotto a base di ingegneria tissutale utilizzato per il trattamento di difetti del a cartilagine nel 2009. A seguire è stata la volta di: Glybera (prima terapia genica, 2012) e di Provenge, (prima terapia a cellule somatiche, 2013).

Secondo l’ultimo rapporto pubblicato a maggio scorso, il Comitato per le terapie avanzate ha fornito 612 raccomandazioni scientifiche sulle Atmp, 579 consulenze scientifiche alle aziende e ha esaminato 119 domande per la designazione come farmaci prioritari (concedendone 54).

Nonostante l’alto volume di attività di prevalutazione, il numero di domande di autorizzazione all’immissione in commercio presentate al Cat è rimasto basso, con 37 richieste che hanno portato all’autorizzazione di sole 25 Atmp fino a oggi.

Cosa ostacola lo sviluppo di nuove terapie avanzate?

L’Unione europea ha implementato diverse misure per affrontare le sfide associate all’approvazione delle terapie avanzate.

Una di queste riguarda l’istituzione di incentivi per sostenere lo sviluppo di farmaci orfani (comprese le Atmp), progettati per trattare malattie rare che colpiscono un numero relativamente limitato di pazienti.

Le aziende coinvolte nel loro sviluppo possono essere incoraggiate da vari incentivi: come l’esclusività di mercato, le tariffe ridotte, l’assistenza nella definizione dei protocolli e l’ammissibilità per il finanziamento della ricerca da parte dell’Unione.

Inoltre, Bruxelles ha introdotto un percorso regolatorio noto come “autorizzazione condizionale all’immissione in commercio”, che consente un accesso accelerato ai medicinali che affrontano esigenze mediche non soddisfatte. L’approvazione condizionale può essere concessa alle Atmp e ad altri farmaci sulla base di dati iniziali promettenti. Questa regolamentazione assicura che il farmaco soddisfi rigorosi standard per sicurezza, qualità ed efficacia. E che siano ancora generati dati di supporto dopo l’approvazione per completare il profilo di sicurezza.

Le aziende che ricevono l’approvazione condizionale sono tenute a fornire ulteriori prove a sostegno dei benefici del farmaco, consentendo così ai pazienti di accedere a trattamenti potenzialmente salvavita in una fase più precoce. Tuttavia, questi incentivi non sembrano essere stati sufficientemente efficaci per agevolare l’approvazione e la diffusione generalizzata delle terapie avanzate.

Una situazione che è da attribuire alla complessità e all’alto costo associato allo sviluppo delle Atmp, i quali spesso richiedono notevoli investimenti di tempo e risorse per ottenere l’approvazione regolamentare. Il finanziamento iniziale necessario, anche nell’ambito accademico, è notevolmente elevato. Inoltre, i costi per adattare il processo di produzione secondo le buone pratiche di fabbricazione (Gmp) sono considerevoli.

Terapie molto costose per un numero esiguo di pazienti

Per garantire la sostenibilità economica, molti ricercatori accademici collaborano con aziende o avviano start-up biotecnologiche. Tuttavia, gli investimenti richiesti per portare una Atmp dall’idea all’approvazione sono significativi, coprendo non solo gli studi clinici: ma anche la produzione di vettori virali e prodotti cellulari e il rispetto rigoroso degli standard regolatori.

Inoltre, la maggior parte di queste terapie di frontiera sono destinate a piccoli gruppi di pazienti: aspetto che rende complessa la conduzione di studi clinici registrativi e la dimostra zione di sicurezza ed efficacia (date le malattie eterogenee, la mancanza di endpoint definiti e la complessità regolatoria).

Questo solleva preoccupazioni per il futuro: con il rischio di privare i pazienti di trattamenti potenzialmente salvavita e rappresentare un ostacolo al progresso nella medicina rigenerativa e nella terapia cellulare. Inoltre il numero limitato di terapie avanzate approvate sfiducia investitori e ricercatori e causa una stagnazione nell’innovazione terapeutica.

Infine, i costi elevati scoraggiano le aziende dall’investire senza certezza dei requi siti regolatori e della sostenibilità commerciale. E le difficoltà nell’approvazione possono ritardare ulteriormente gli investimenti nelle Atmp e lo sviluppo di nuovi trattamenti.

Le insidie della “valle economica della morte”

Oltre alla fase iniziale, caratterizzata dalla complessità e dalle sfide nell’avanzare nel processo di approvazione, le terapie avanzate affrontano pure un secondo rischio dopo l’ottenimento dell’autorizzazione all’immissione in commercio, come evidenziato dalla revoca dell’autorizzazione o dal mancato rinnovo in 7 delle 25 terapie auto rizzate.

Tra gli addetti ai lavori, questa fase è nota come “valle economica della morte”. Il periodo post commercializzazione è infatti caratterizzato da costi comunque significativi derivati dall’aggiornamento dei processi di produzione per ottenere la certificazione Gmp e dalla difficoltà nel garantire prezzi accessibili per terapie destinate a popolazioni di pazienti spesso molto limitate.

Gli investimenti sostenuti nelle fasi di ricerca e sviluppo e di produzione hanno portato spesso le aziende a richiedere prezzi molto alti per queste terapie, che variano da diverse centinaia di migliaia a diversi milioni di euro per paziente. Ciò ha comportato trattative lunghe o addirittura il rifiuto da parte di alcuni sistemi sanitari nazionali di coprire i costi, anche solo per pochi pazienti.

Di conseguenza, alcuni prodotti efficaci e autorizzati, come Skysona per l’adrenoleucodistrofia e Zynteglo per la β-talassemia, sono stati ritirati dal mercato europeo, privando i pazienti che avrebbero potuto beneficiarne di accesso a terapie salvavita. Inoltre, alcune aziende hanno deciso di abbandonare una terapia avanzata approvata a causa di un ritorno economico insufficiente.

Questo è particolarmente vero per le malattie rare, dove il numero molto basso di pazienti rappresenta una sfida significativa. Per esempio Glybera, un prodotto di terapia genica approvato per l’iperlipoproteinemia di tipo 1, è stato ritirato dopo aver trattato solo un paziente.

Allo stesso modo, Strimvelis, il primo prodotto di terapia genica ex vivo approvato in Europa, è stato trasferito a Orchard Therapeutics dopo essere stato creato da Gsk e dall’Istituto telethon di terapia genica San Raffaele di Milano. Sebbene la terapia si sia dimostrata efficace nel trattare alcuni pazienti, Orchard Therapeutics l’ha recentemente ritirato dal mercato per considerazioni commerciali. Ed è soltanto grazie all’impegno di Fondazione Telethon tornerà presto a essere disponibile per i pazienti affetti da Ada-Scid.

Infine, Valline Holding Srl ha deciso di interrompere il sostegno finanziario a Holostem, l’azienda responsabile della creazione di Holoclar, la prima Atmp derivata da cellule staminali approvato in Europa. Soltanto un intervento del Governo italiano ha evitato la fine di questa avventura.

I prossimi passi per sostenere lo sviluppo delle Atmp nel campo dei trapianti

Per affrontare le sfide legate alle Atmp, è dunque essenziale un impegno costante nei settori della ricerca, della regolamentazione, della formazione e della collaborazione tra vari partecipanti. È cruciale esaminare come superare le difficoltà precedentemente riscontrate, soprattutto considerando la prospettiva di un’espansione più ampia delle applicazioni nel campo dei trapianti, con un’ampia gamma di possibili indicazioni.

La comunità clinica e scientifica nel campo dei trapianti, insieme alla ricerca accademica associata, può svolgere un ruolo cruciale nel sostenere lo sviluppo futuro delle terapie avanzate. Questa comunità è unica nella sua capacità di individuare esigenze insoddisfatte e opportunità di innovazione. Tuttavia, per raggiungere questo obiettivo, sarà necessario aumentare i finanziamenti destinati alla ricerca e allo sviluppo delle Atmp, promuovere collaborazioni (tra i ricercatori accademici, le aziende del settore e le agenzie regolatorie) al fine di accelerare il passaggio delle Atmp promettenti dalla fase di ricerca alla pratica clinica, investire in un’educazione continua e nella formazione relativa agli ultimi sviluppi delle terapie avanzate.

Questo garantirà che i professionisti dei trapianti siano adeguatamente preparati a tradurre e applicare in modo efficace queste terapie nell’ambiente clinico. L’obiettivo è dotare i clinici e i ricercatori dei trapianti delle conoscenze e delle competenze necessarie per sfruttare al massimo il potenziale di queste terapie, comprendendo le loro applicazioni cliniche, le sfide regolatorie e le implicazioni etiche.

L’iniziativa tempestiva e preziosa del recente lancio di un gruppo di lavoro da parte della Società europea di trapianto di organi (Esot) per affrontare le questioni legate alle Atmp in Europa dimostra il riconoscimento delle sfide urgenti affrontate dalla comunità accademica.

Le strategie per superare il collo di bottiglia

In questa direzione potrebbero aiutare alcune azioni concrete schematizzate nei seguenti punti, che assieme a tredici colleghi di altri cinque Stati europei abbiamo riassunto in un articolo appena pubblicato sulla rivista ufficiale dell’Esot, Transplant International:

Razionalizzazione dei processi regolatori – I processi richiedono una semplificazione per avere una riduzione del tempo e dei costi di approvazione, pur garantendo la sicurezza ed efficacia di queste terapie. Anche la stessa definizione di Atmp richiederebbe una rivalutazione. Attualmente alcuni prodotti di terapia cellulare minimamente modificati (come per esempio la frazione stromale vascolare) sono catalogati come Atmp o come terapia cellulare semplice in funzione dell’uso clinico finale (omologo o eterologo) e non al rischio associato al processo di produzione;

Aumento dei finanziamenti per la ricerca sulle terapie avanzate – Lo sviluppo di queste terapie richiede un investimento significativo in ricerca e sviluppo. Una sfida nasce dal fatto che di solito il finanziamento pubblico non supporta questi sforzi. Il finanziamento per la scienza mette principalmente in primo piano la creazione di nuove conoscenze, concentrandosi sulla ricerca accademica piuttosto che sulla creazione di trial clinici o sulla conduzione di studi sulla sicurezza, attività classificate come technology readiness Level 4 o superiori nell’Unione Europea.

Creazione/Supporto di strutture “pre-Atmp” – Per guidare i ricercatori a testare accuratamente i loro prodotti, garantendo compatibilità, sicurezza ed efficacia prima di impegnare risorse significative nella produzione su larga scala in Gmp. Così da evitare potenziali problemi legati alla selezione di materie prime e materiali inadeguati fin dall’inizio.

Creazione di strutture Atmp centralizzate – In modo da fornire ai ricercatori accademici infrastrutture accessibili ed esperienza nelle questioni regolatorie. Questo punto è cruciale, poiché sottolinea l’importanza non solo di avere tali strutture, ma anche di garantirne la convenienza economica e di avere a disposizione le competenze necessarie nelle questioni regolatorie;

Migliorare l’efficienza e l’accessibilità della “esenzione ospedaliera” per facilitare l’accesso ai trattamenti avanzati – Questo strumento ha grosse potenzialità, ma sottende anche grosse problematiche: come la mancanza di armonizzazione tra gli Stati membri dell’Unione e la necessità di risorse. L’esenzione ospedaliera è stata utilizzata recentemente per approvare con successo il trattamento ARI0001 in campo oncologico, ma ci sono dibattiti sul suo utilizzo. Da una parte le organizzazioni accademiche enfatizzano la necessità di un accesso più ampio ai pazienti. Dall’altro le organizzazioni industriali si preoccupano per la variabilità delle norme regolatorie. Nel prossimo futuro la sfida sarà trovare un giusto equilibrio tra la necessità dell’accesso accesso e una certezza della regolamentazione;

Coinvolgimento dei pazienti e dei gruppi di difesa dei pazienti – L’esplorazione precoce e il coinvolgimento delle prospettive dei pazienti sono essenziali per comprendere e affrontare gli ostacoli e i fattori facilitanti che possono influenzare l’adozione e l’impatto delle terapie avanzate. La ricerca empirica sulle prospettive dei pazienti è importante per garantire una traduzione clinica responsabile delle terapie avanzate;

Lavorare per avere non solo la disponibilità, ma anche l’accessibilità economica delle terapie avanzate – Dati i costi elevati previsti, sorgono preoccupazioni riguardo alla distribuzione equa di tali terapie. Per garantire un accesso equo in diverse regioni e comunità, è necessario investire in catene di approvvigionamento solide e nella condivisione delle conoscenze. Anche in contesti con risorse limitate, saranno necessarie strategie per una determinazione equa dei prezzi, politiche di rimborso adeguate e programmi di sostegno per alleviare i pesi finanziari sui singoli pazienti. L’equità nelle Atmp si estende anche al campo degli studi clinici. È essenziale garantire l’inclusione di popolazioni diverse, comprese le categorie storicamente sottorappresentate, nelle ricerche cliniche

Terapie sicure e accessibili a tutti

In conclusione, l’obiettivo è garantire che le Atmp possano essere sviluppate in modo sicuro, regolamentate adeguatamente e rese accessibili a un’ampia gamma di pazienti. Questo richiede una collaborazione stretta tra tutte le parti interessate e un investimento significativo in ricerca e sviluppo.

Affrontare queste sfide sarà fondamentale per sfruttare appieno il potenziale delle terapie avanzate anche nel campo dei trapianti e migliorare le possibilità di cura di molti cittadini.

*Lorenzo Piemonti è direttore dell’unità operativa di medicina rigenerativa e trapianti dell’Irccs ospedale San Raffaele di Milano e presidente della International Pancreas and Islet Transplanation Association (Ipita)