Sindrome di Wiskott-Aldrich, sul Nejm i risultati positivi a lungo termine della terapia genica

Il follow up a lungo termine di etuvetidigene autotemcel (etu-cel) – terapia genica autologa sviluppata per correggere il difetto genetico alla base della sindrome di Wiskott-Aldrich – ne conferma il beneficio a lungo termine. I 27 pazienti trattati con etu-cel sono stati seguiti per un periodo di almeno 5,7 anni, alcuni anche fino a 13 anni. La sopravvivenza a 1 e 5 anni è stata del 96% e, dopo il trattamento, le infezioni gravi si sono ridotte in modo marcato così come i sanguinamenti moderati o severi. Tra gli eventi avversi osservati, inoltre, nessuno è risultato attribuibile al prodotto di terapia genica, confermando un profilo rischio-beneficio favorevole.

È quanto emerge da un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine che integra i dati di due studi clinici prospettici e di un programma di accesso allargato, a firma di Alessandro Aiuti, primario di Immunoematologia pediatrica dell’Irccs Ospedale San Raffaele, vice-direttore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) e ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele, ultimo autore e corresponding author (nella foto).

Che cosa è la sindrome di Wiskott-Aldrich

È una malattia genetica rara, legata al cromosoma X causata da alterazioni del gene Was che contiene le informazioni per produrre la proteina Wasp, fondamentale per il corretto funzionamento delle cellule del sangue e del sistema immunitario. La sua incidenza è di 4/1.000.000 nati vivi, quasi esclusivamente maschi, mentre le femmine sono in genere portatrici sane.

La malattia si manifesta generalmente nei primi mesi di vita, con una combinazione di segni clinici: piastrine basse e di piccole dimensioni, sanguinamenti frequenti, potenzialmente fatali, infezioni ricorrenti e/o severe, eczema, manifestazioni autoimmuni e/o autoinfiammatorie e un aumentato rischio di tumori del sangue. Le terapie di supporto, come immunoglobuline, antimicrobici, trasfusioni di piastrine o farmaci immunosoppressori, possono controllare alcune complicanze, ma non correggono la causa genetica della malattia. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche può essere curativo, ma dipende dalla disponibilità di un donatore compatibile e comporta rischi rilevanti, tra cui infezioni, rigetto, fallimento dell’attecchimento e malattia del trapianto contro l’ospite.

Come funziona la terapia genica

Etu-cel è una terapia genica autologa. Le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal paziente, corrette in laboratorio attraverso un vettore lentivirale che introduce una copia funzionante del gene Was, e reinfuse nel paziente a seguito di una preparazione con chemioterapia a intensità ridotta. L’obiettivo è permettere all’organismo di produrre nel tempo cellule del sangue e del sistema immunitario in grado di esprimere la proteina Wasp, difettosa nei pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich.

La terapia è stata messa a punto all’interno dai ricercatori dell’istituto SR-Tiget, e dell’Unità di Immunoematologia Pediatrica e Trapianto di Midollo Osseo dell’Irccs Ospedale San Raffaele, che hanno avuto un ruolo centrale nella messa a punto dell’approccio terapeutico, nella presa in carico clinica dei pazienti e nel loro monitoraggio a lungo termine. Tra dicembre 2025 e gennaio 2026 Fondazione Telethon ha ottenuto l’autorizzazione al commercio per questa terapia genica sia nell’Unione europea sia negli Stati Uniti.

Una singola infusione per un beneficio duraturo

Oltre ai dati già ricordati, lo studio ha inoltre mostrato un attecchimento stabile delle cellule corrette geneticamente, il progressivo ripristino dell’espressione della proteina Wasp nelle cellule immunitarie e nelle piastrine e un miglioramento della funzione immunitaria. Tutti i pazienti, all’ultimo follow-up, hanno potuto sospendere la terapia sostitutiva con immunoglobuline; a tre anni dal trattamento tutti avevano smesso di vivere in ambiente protetto, oltre l’80% frequentava scuola o asilo e circa la metà praticava attività sportiva.

“I risultati dello studio rappresentano una tappa importante nella storia della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich” commenta Francesca Ferrua, pediatra dell’Unità di Immunoematologia Pediatrica dell’Irccs Ospedale San Raffaele e dell’Unità Clinica dell’SR-Tiget e prima autrice del lavoro (nella foto). “Il follow-up a lungo termine ci mostra che una singola infusione di cellule staminali ematopoietiche corrette geneticamente può tradursi in un beneficio clinico stabile, riducendo complicanze che condizionano profondamente la vita dei pazienti e delle loro famiglie, impattando così positivamente sulla loro qualità di vita”.

Nuovi modelli “ibridi”

La pubblicazione certifica una nuova tappa di un percorso di ricerca avviato oltre vent’anni fa. Dopo i primi risultati clinici pubblicati su Science nel 2013 e i dati intermedi riportati su The Lancet Haematology nel 2019, conferma il valore di un percorso nato dalla ricerca accademica e sviluppato nel tempo grazie alla collaborazione tra laboratorio, clinica e sviluppo traslazionale.

La terapia è stata sviluppata con il contributo di partner industriali (GlaxoSmitKline e Orchard Therapeutics) e successivamente riacquisita e portata all’approvazione da Fondazione Telethon, che ne è ora la titolare, nell’ambito di un modello non profit, con l’obiettivo di garantire continuità allo sviluppo e accesso alle terapie geniche per malattie ultra-rare.

“Guardando al futuro, questa esperienza indica una possibile strada per rendere disponibili terapie avanzate anche per malattie così rare da rischiare di restare fuori dalle logiche tradizionali dello sviluppo farmaceutico” aggiunge Aiuti. “Per le famiglie che convivono con la sindrome di Wiskott-Aldrich, e per molte altre comunità di pazienti ancora senza una cura, il percorso avviato presso l’SR-Tiget di Milano dimostra come la ricerca possa diventare una possibilità concreta quando innovazione scientifica, cura clinica e responsabilità verso i pazienti restano parte dello stesso progetto”.