Speranze per il melanoma e le altre neoplasie dai linfociti infiltranti

Pubblicato il: 15 Aprile 2022|

Gli analisti di Clarivate, nel loro ultimo rapporto “Drug to watch 2022”, ne hanno parlato come possibile “breakthrough” nel trattamento dei tumori solidi (vedi AboutPharma n. 196). E in effetti la terapia cellulare adottiva con linfociti infiltranti il tumore (Tumor Infiltrating Lymphocytes, Til) lifileucel, di Iovance Therapeutics potrebbe essere la prossima terapia cellulare non Car-T approvata per un’indicazione di melanoma. Si tratterebbe davvero di una svolta importante, da tempo inseguita dalla comunità scientifica che sta provando a mettere a punto nuove terapie Car-T in grado di combattere non solo i tumori del sangue ma anche quelli solidi. Sul potenziale effetto dirompente che potrebbe avere l’approccio è d’accordo anche Paolo Ascierto, direttore dell’Unità di melanoma e presidente Fondazione Melanoma, immunoterapia oncologica e terapie innovative dell’Istituto nazionale dei tumori-Fondazione Giovanni Pascale di Napoli e presidente Fondazione Melanoma, che con il suo centro ha partecipato allo studio multicentrico di Fase II (NCT02360579) per valutare l’efficacia e la sicurezza di linfociti autologhi infiltranti il tumore (LN-144, nome commerciale lifileucel appunto) per il trattamento di pazienti con melanoma avanzato (metastatico o non resecabile). Il trial si è concluso lo scorso marzo e i dati sono stati presentati durante l’ultimo meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (Asco). “Si tratta di dati molto interessanti – commenta Ascierto – in particolare quelli ottenuti sulla coorte di pazienti pretrattati con inibitori del checkpoint immunitario e terapie mirate, che avevano fallito il trattamento. L’utilizzo dei linfociti infiltranti il tumore, abbinati all’interleuchina- 2 (IL2) ad alte dosi, ha portato a quasi un 40% di risposta. Il che – continua – considerando che si tratta di persone resistenti all’immunoterapia, è un risultato molto importante”. Ma il melanoma non è l’unico potenziale bersaglio dell’approccio (sebbene sia l’area terapeutica più avanzata dal punto di vista clinico). Altri studi sono infatti in corso anche per il tumore della cervice uterina, del polmone, della vescica, del colon, dell’ovaio e della mammella per citarne alcuni (gli studi che hanno come oggetto i Til su clinicaltrial.gov sono oltre quattrocento).

Una storia lunga trent’anni

Se la terapia cellulare adottiva (cioè basata sul trasferimento di cellule al paziente) con Til venisse approvata si tratterebbe di un “firs-in-class” ma non si potrebbe certo considerare “nuova”. Come ricorda anche Ascierto infatti i primi studi risalgono alla fine degli anni Ottanta, primi anni Novanta, quando Steven Rosenberg, pioniere dell’immunoterapia e delle cellule Car-T, iniziò a testarla presso il National Cancer Institute. Inizialmente solo contro il melanoma, convinto che la tecnica fosse efficace solo contro questa neoplasia a causa della sua elevata immunogenicità (cioè la sua capacità di indurre una risposta immunitaria). Per poi accorgersi negli anni Duemila che in realtà poteva funzionare anche contro altri tumori meno immunogenici. Fino al 2018 quando lo stesso Rosenberg utilizzò le cellule Til nel tumore al seno metastatico triplo negativo, ottenendo la prima remissione completa in una paziente. Nel frattempo inoltre come precisa Ascierto, “sono state sviluppate procedure tali che consentono di usare l’approccio su larga scala, non solo dall’Nih”. Spinto probabilmente anche dalla sempre maggiore diffusione delle terapie Car-T.

Come funzionano i Til

I Til sono linfociti che riescono a entrare nella massa tumorale provando a eliminarla, ma senza riuscirvi – a eccezione di rari casi nel melanoma – per via dell’ambiente microtumorale ostile. Hanno il vantaggio di riconoscere diversi antigeni tumore- specifici, qualità che può essere necessaria per avere una risposta nei tumori solidi con elevato carico mutazionale. E aspetto che inoltre rende i Til una terapia molto interessante sia perché non devono essere ingegnerizzati per essere indirizzarli verso la neoplasia, riconoscendo già di per sé molti bersagli presenti sulle cellule tumorali (al contrario delle cellule Car-T, ad esempio, che per riconoscere uno, o forse due, bersagli devono essere geneticamente modificate). Sia perché impedisce al tumore di eludere gli sforzi della terapia, nascondendo i bersagli. Una volta infiltrati nella massa i Til iniziano a lavorare per uccidere le cellule tumorali, ma vengono ostacolati dai freni nel sistema immunitario o segnali della malattia che indeboliscono la risposta immunitaria. “La rimozione dal microambiente ostile e l’espansione ex vivo consentono ai Til di eludere un’ampia gamma di meccanismi immunosoppressivi” si legge nel lavoro “Lifileucel, a Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy, in Metastatic Melanoma”, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, rivista dell’Asco, che riporta i dati dello studio condotto da Iovance. “I Til sono un prodotto policlonale che ha il potenziale di avere come target più antigeni rilevanti, affrontando: 1) la capacità di identificare lo spettro unico di antigeni tumorali paziente-specifici; 2) la natura eterogenea dei tumori solidi; 3) la fuga immunitaria attraverso la perdita dell’antigene”.

La terapia cellulare Til adottiva

Per poter essere trasformati in una terapia cellulare adottiva autologa, i linfociti infiltranti i tumori vengono estratti direttamente dal tumore, potenziati, espansi ex vivo e infine re-infusi nel paziente. Nel dettaglio la procedura prevede la resezione chirurgica della lesione tumorale all’interno della quale vengono ricercate le cellule T. La neoplasia viene poi inviata a una facility Gmp (Good Manufacturing Practice) e sottoposta a processo di 22 giorni che porta allo sviluppo di un prodotto da infondere crioconservato. Nel frattempo i pazienti ricevono un regime di chemioterapia linfodepletiva non mieloablativa per eliminare le cellule del sistema immunitario nativo che potrebbero interferire con la terapia. E a seguire una singola infusione dei Til espansi ed attivati e fino a sei dosi di interleuchina-2 ad alte dosi per aumentare l’attività antitumorale delle cellule T. Il procedimento Til non è complesso come quello delle cellule Car-T ma neanche semplice e richiede ugualmente un tempo relativamente lungo. Motivo per cui sono diversi i gruppi impegnati per ottimizzare il sistema di produzione e per fornire la terapia ai pazienti più rapidamente possibile. Inoltre esistono diversi progetti di ricerca, che stanno provando a ingegnerizzare geneticamente i Til in modo da affrontare meglio gli ostacoli che possono incontrare nel microambiente tumorale.

I limiti

I Til vengono estratti da diversi organi – pelle, linfonodi, fegato, polmone, peritoneo, apparato muscoloscheletrico, seno – e poi potenziati o meglio “stimolati, come precisa Ascierto, a contatto con antigeni tumorali”. “Non si tratta di una ingegnerizzazione come avviene con le Car-T – continua presidente della Fondazione Melanoma – inoltre un’altra differenza è che le cellule Car-T sono modificate in modo che si inneschino direttamente, mentre nel caso della terapia adottiva con Til, serve l’interleuchina- 2 per attivare i linfociti”. Proprio l’associazione con la IL-2 è al momento secondo Ascierto, uno dei limiti della terapia sviluppata da Iovance Therapeutics, per via degli effetti collaterali. “Finora, non è stata riscontrata alcuna tossicità importante dovuta alle cellule T, ma la maggior parte deriva dal regime chemioterapico o dall’IL-2 – precisa il clinico – per il tempo in cui viene somministrata. Questa può portare a trombocitopenia, anemia, neutropenia febbrile, neutropenia, ipofosfatemia, leucopenia, e linfopenia come visto nello studio. Se però l’efficacia della terapia fosse confermata (per ora è stato condotto solo uno studio di fase II non randomizzato) si spera di sostituire l’IL-2 con l’interleuchina pegilata che dovrebbe dare meno problemi”. Un’altra soluzione potrebbe essere quella di progettare Til in grado di produrre il proprio segnale immunostimolante, attività che vede impegnati già alcuni gruppi di ricerca.

Le speranze

Sebbene si tratti dei primi dati clinici, la maggior parte dei quali emersi da studi in fase iniziale le premesse sono incoraggianti. Sia perché come già detto i Til sembrano avere un’efficacia non solo contro il melanoma, ma anche verso altri tumori solidi. Sia perché i Til sembrano essere una terapia di lunga durata. Lo studio su lifileucel per esempio ha dimostrato che frazioni sostanziali di cellule T derivate da Til persistono per almeno sei settimane, coerentemente con il fenotipo di memoria della maggior parte delle cellule T che compongono il prodotto. Diversi lavori inoltre hanno dimostrato che i linfociti infiltranti i tumori possono essere trovati in circolo nell’organismo diversi anni dopo le infusioni e possono eliminare le recidive prima ancora che li abbiamo rilevati sulle scansioni. Il che significa che alcuni pazienti possono essere liberi da tumore molti anni dopo una singola infusione di Til. Le premesse insomma sembrano incoronare la terapia Til come opzione promettente per i pazienti con tumori solidi. Un campo finora ancora sfuggente per altre promettenti terapie come le Car-T.

Tag: Car-T / Clarivate / melanoma / paolo ascierto /

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