Sperimentazioni cliniche, il mondo della ricerca attende risposte più certe

Pubblicato il: 7 Febbraio 2022|

Nato con l’intento di rendere l’Europa più attrattiva nel campo della ricerca clinica, il Regolamento, che sostituirà la Direttiva 2001/20/CE, ha l’obiettivo di semplificare e centralizzare le procedure per l’autorizzazione delle sperimentazioni cliniche sui medicinali. Una delle principali novità è il portale per la gestione di tutte le sperimentazioni in Europa (Clinical trials information system, Ctis), utile per lo scambio di informazioni e i processi decisionali tra gli Stati Membri e all’interno degli stessi. Si introduce anche il concetto (senza dettagliarlo troppo) di sperimentazioni cliniche a “basso livello di intervento”: i medicinali oggetto di sperimentazione sono usati secondo le indicazioni previste dall’Aic o al di fuori di essa sulla base di evidenze scientifiche pubblicate; la sperimentazione deve rientrare in quelle a basso rischio e questo parrebbe garantire delle semplificazioni procedurali e di oneri per il promotore.

Lo Stato Membro Relatore, responsabile per l’autorizzazione attraverso il Portale Ue, deve predisporre una relazione di valutazione incentrata sui benefici terapeutici e per la salute pubblica, e un rapporto rischio/beneficio per il soggetto coinvolto nello studio. Tra le novità più significative vi è la co-sponsorizzazione degli studi e la possibilità di poter usare i dati della ricerca indipendente anche per la registrazione dei farmaci, cosa che al momento nel nostro Paese non è ancora possibile fare.

La banca dati Ue è gestita dall’Agenzia europea per i medicinali (Ema), in collaborazione con gli stati membri e la commissione. L’Ema è quindi responsabile del trattamento della banca dati e ha il dovere di evitare duplicazioni superflue tra le altre banche dati esistenti. Aifa ha partecipato a tutti i gruppi di lavoro per la costruzione del Portale Ue e ha rappresentato l’Italia in qualità di “product owner” al fine di supportare Ema e la Commissione europea nello sviluppo del Portale Ctis.

La corsa ai decreti attuativi

Nonostante gli sforzi di Aifa e di tutto il mondo della ricerca, l’Italia rischia di dover ricorrere ancora alla vecchia Direttiva e non poter godere dei vantaggi del Regolamento, perché l’attuazione della nuova normativa Nonostante la Legge 3/2018 (Legge Lorenzin) e il successivo decreto 52 del 2019, indispensabili per attuare il Regolamento, mancano a oggi i decreti attuativi più importanti. Mentre scriviamo è in preparazione il decreto del periodo transitorio, uno dei più attesi.

Secondo il Regolamento, infatti, a partire dalla data di applicazione (31 gennaio 2022) e fino a 18 mesi dopo, i promotori di una sperimentazione potranno decidere se richiedere l’autorizzazione e la conseguente disciplina della sperimentazione ex Direttiva 2001/20/CE oppure secondo il nuovo Regolamento. Chi sceglierà la direttiva, sarà soggetto a questa disciplina fino a 42 mesi dalla data di entrata in vigore dell’applicazione del regolamento. Come spiega Celeste Cagnazzo, presidente del Gruppo italiano data manager (Gidm) e coordinatore di ricerca presso l’Università di Torino, il decreto “permetterà la scelta di continuare ad operare in accordo alla Direttiva o al Regolamento: ma non sono ancora chiari molti punti nel caso di scelta di questa seconda ipotesi.

Dovremo usare l’osservatorio di Aifa o quello dell’Ema? Quale sarà l’iter operativo? Quanti e quali i Comitati Etici a cui chiedere il parere? A oggi noi non sappiamo come comportarci. E temo che la corsa a perdifiato, per approvare in poche settimane i decreti attuativi che aspettiamo da anni, potrebbe produrre scatole vuote”.

Quali competenze?

C’è poi tutto il tema delle nuove professionalità per la ricerca clinica (come i data manager e study coordinator) previsti dalla Legge 3 del 2018 ma di cui oggi non c’è traccia in nessun contratto di lavoro di sanità pubblica e privata. “Sono figure indispensabili per la ricerca – continua Cagnazzo – ma ad oggi non si è fatto quasi nulla per includerle e formarle, la legge del 2018 prevedeva anche l’implementazione di programmi formativi dedicati alla ricerca clinica, ma non se ne è saputo più nulla. Io temo che al momento si andrà avanti con la vecchia Direttiva, ed è un peccato perché il Regolamento è molto innovativo. Il rischio è che tra otto mesi saremo ancora allo stesso punto di oggi. Intanto, molti altri Paesi europei galoppano”. Aifa sta facendo il possibile per chiarire i dubbi, ha aperto un’apposita sezione dedicata e ha lanciato una call, conclusasi lo scorso 16 gennaio, dedicata ai ricercatori e promotori di studi indipendenti e accademici per inviare quesiti relativi all’applicazione del Regolamento agli studi di ricerca indipendente.

La ricerca indipendente

La vera Cenerentola di tutta questa rivoluzione rimane come sempre la sperimentazione no profit. Che sulla carta ha sempre valore ma a conti fatti non le si rende la vita facile. Se le valutazioni e le documentazioni richieste dal Regolamento sono già sfidanti per un’azienda privata che ha spalle forti e team dedicati, possiamo immaginarci quanto sarà dura per i centri di ricerca pubblica piccoli e sotto finanziati.

Ma c’è un piccolo spiraglio: le aziende private con il regolamento potranno essere più interessate a finanziare la ricerca no profit, perché per la normativa europea i dati prodotti dalla sperimentazione indipendente possono essere usati anche a fini commerciali. Un modo utile per sostenere questa ricerca e le spese per realizzarla. Solo che da noi c’è un “piccolo” problema che si chiama Decreto No Profit e quest’anno festeggia i diciotto anni.

L’articolo 1, comma 2, lettera d) del decreto del 17 dicembre 2004 vieta infatti l’uso della sperimentazione no profit per fini commerciali. Come superare l’impasse? Su questo risponde Maurizio Belfiglio, dirigente Ufficio Ricerca Indipendente di Aifa: “Occorre attendere il decreto del Ministero della Salute, attualmente in fase di pubblicazione, attuativo dell’art. 6, comma 6-ter, del Decreto Legislativo n.200/2007, come introdotto dal Decreto Legislativo n. 52/2019: con quest’ultimo verrà finalmente resa attuabile la cessione dei dati a fini registrativi, attraverso la declinazione delle specifiche modalità operative, con particolare riferimento alle misure tali da consentire la valorizzazione della proprietà intellettuale, nella logica di sostegno e riconoscimento del valore della ricerca indipendente”.

La ricerca clinica indipendente è importante perché affronta i limiti dei trattamenti (e gli effetti collaterali) al fine di ottimizzare le strategie terapeutiche, soprattutto nelle aree di ricerca e nei temi sanitari che risultano meno attrattivi da un punto di vista commerciale. “Per essere più chiari – riprende Belfiglio – attraverso studi clinici indipendenti vengono, ad esempio, studiati i tumori rari, l’uso di combinazioni di farmaci e regimi di trattamenti multimodali, schemi terapeutici da ottimizzare, categorie di pazienti complessi, anziani, pazienti con poli-patologie che spesso vengono esclusi dagli RCT industriali, e follow-up a lungo termine del paziente”. Ci si chiede però se il decreto No Profit e quello che introdurrà il 52/2019 possano coesistere. È probabile (ma nessuno lo ha confermato) che il primo sarà abolito.

Studi a “basso” livello di intervento

Una delle espressioni che ha fatto sobbalzare dalla sedia il mondo della ricerca è l’introduzione degli studi “a basso livello di intervento” nella sfera di quelli disciplinati dal regolamento che, ricordiamo, riguarda solo gli studi interventistici sui medicinali a uso umano.

“Credo occorra definire bene cosa intendiamo per studi con basso intervento – ha sottolineato Elena Ottavianelli, direttrice scientifica dell’Aicro – il Regolamento Ue non è molto chiaro in questo senso: alcuni studi osservazionali potrebbero ricadere nei ‘bassi livelli di intervento’ e dover quindi essere impostati secondo le indicazioni del Regolamento, che in realtà è stato pensato solo per gli studi interventistici e non riguarda tutto il resto: studi osservazionali, retrospettivi, studi per i dispositivi medici, cosmetici, nutraceutici”.

Per intervento si intende tutto ciò che non si farebbe nella normale pratica clinica: la randomizzazione è un intervento, somministrare un particolare questionario è un intervento. Fino ad oggi il basso livello di intervento era disciplinato dalle linee guida sulla conduzione degli studi osservazionali, ora potrebbe finire nel Regolamento e questo complicherebbe le cose.

“Il Regolamento – chiarisce Donatella Gramaglia dell’Ufficio Sperimentazioni cliniche di Aifa – circoscrive la sperimentazione clinica a basso livello di intervento ai casi in cui i medicinali sperimentali, a esclusione dei placebo, siano autorizzati e che il loro utilizzo, in base al protocollo di studio, avvenga in conformità alle condizioni dell’Aic oppure si fondi su elementi di evidenza scientifica e sia supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l’efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati.

Affinché possa trattarsi di sperimentazione clinica a basso livello di intervento è necessario, inoltre, che le procedure diagnostiche o di monitoraggio pongano solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato”. Sempre secondo Aifa, sulla base della logica del risk based approach, considerata la contrazione dei rischi per la sicurezza dei soggetti, sia per il medicinale sperimentale sia per gli interventi aggiuntivi rispetto alla normale pratica clinica, sono state previste semplificazioni procedurali (ad es. monitoraggio, requisiti per i sistemi di risarcimento). Tale disciplina si deve all’esigenza scientifica di incentivare le sperimentazioni cliniche in quegli ambiti (ad esempio in pediatria e oncologia) dove è frequente il ricorso all’impiego off label di farmaci autorizzati, in modo tale da consentire di acquisire dati efficacia e sicurezza, in un contesto protetto quale una sperimentazione clinica.

Osservatorio Aifa ed Ema: quale scegliere?

Secondo quanto spiegato da Aifa ad Aboutpharma, nell’immediata operatività del nuovo sistema europeo non è previsto un meccanismo di comunicazione tra l’OsSC e il portale Ctis. L’Ema metterà inizialmente a disposizione le Api (Application programming interface), al solo scopo di consentire di scaricare documentazione e dati strutturati su una qualsiasi piattaforma nazionale degli Stati membri (in Italia, l’OsSC). Quanto scaricato consentirebbe quindi di creare una mera copia della documentazione presente nel Portale Ctis.

In una fase successiva è previsto l’aggiornamento delle Api per introdurre la funzionalità di caricare e trasmettere documentazione anche in modo bidirezionale fra i due portali, da OsSC verso Ctis. Sarà inoltre oggetto della programmazione dei lavori in Aifa nei prospendenti simi mesi la valutazione di opportunità della progettazione di una interfaccia con OsSC.

“Occorre precisare – specificano Gramaglia e Belfiglio – che a oggi l’OsSC non comprende studi diversi dalle sperimentazioni cliniche interventistiche su medicinali e la sua natura non muterà a seguito dell’operatività del nuovo Portale Ctis. Durate l’intera fase transitoria, prevista dal Regolamento, nella quale sarà consentita la presentazione delle sperimentazioni cliniche ai sensi della Direttiva 2001/20/CE, l’OsSC opererà per la gestione ordinaria di queste ultime (presentate ai sensi del Regolamento). In futuro, sulla base della valutazione anche dell’impatto che avrà nella realtà il nuovo sistema introdotto dal Portale Ctis, sarà tenuta in considerazione l’opportunità di mantenere l’OsSC al fine di complementare le funzioni mancanti nel Portale, anche come raccordo a livello nazionale per supportare le attività nel nuovo regolamento come strumento di comunicazione tra i processi nazionali interni”.

Il ruolo dei comitati etici

Buona parte dei dubbi sollevati dall’arrivo del Regolamento Ue riguarda i comitati etici, utili non solo per la ricerca sui farmaci, ma indispensabili anche per avviare altre sperimentazioni nel campo, ad esempio, dei dispositivi medici o delle terapie digitali. “La sperimentazione clinica è molto importante, ma costituisce soltanto una parte dello scenario – ha affermato Carlo Petrini – presidente del Centro di Coordinamento nazionale dei comitati etici, nonché direttore dell’Unità di Bioetica e presidente del Comitato etico dell’Istituto superiore di sanità – perché la ricerca biomedica che non si configura come sperimentazione clinica è spesso altrettanto importante. La legge 3 del 2018 prevede l’istituzione di quaranta comitati etici territoriali, con competenza sulle sperimentazioni cliniche di medicinali. Il decreto istitutivo non è ancora stato emanato, e ciò pone in difficoltà per l’applicazione del Regolamento in Italia. È auspicabile che si riconosca a tali comitati la competenza per valutare anche studi differenti dalle sperimentazioni cliniche. Tra questi, gli studi osservazionali sono particolarmente importanti”.

Mentre la sperimentazione clinica di medicinali e le indagini cliniche di dispositivi medici sono regolate da una normativa precisa, molta parte degli studi di altro tipo non è, al momento, inquadrata in un assetto normativo adeguato. Rispetto al dubbio se questi quaranta comitati saranno sufficienti vista la mole di lavoro che dovranno affrontare, Petrini afferma: “Il numero dei comitati è importante, ma più importante ancora è che essi funzionino molto bene, come ci chiede il Regolamento. Al Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici stiamo lavorando intensamente con tale obiettivo. Per gli studi multicentrici cadrà il sistema che prevede che anche i comitati dei centri satellite effettuino una valutazione: ciò eviterà una proliferazione di pareri su uno stesso studio.

Sostenibilità

La sostenibilità economica dovrà essere garantita tramite un decreto ministeriale sulle tariffe da adottare ai sensi della legge 3/2018 (art. 2, comma 5). Purtroppo, anche questo decreto non è stato ancora adottato”. E veniamo al tema dell’indipendenza della sperimentazione clinica: per assicurarla, il comitato etico dovrebbe risiedere al di fuori del centro dove la sperimentazione ha luogo, ma ad oggi non sempre è così: “I comitati attuali sono stati introdotti mediante delibere regionali, i nuovi quaranta saranno istituiti mediante un decreto ministeriale: ogni nuova sperimentazione sarà affidata a uno di essi e il promotore potrà indicare il comitato che preferisce. Nella scelta del comitato cui attribuire il compito della valutazione occorrerà tenere in considerazione l’indipendenza”.

Giusto lo scorso 18 gennaio il Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici ha emanato la circolare 1/2022 sugli studi sponsorizzati, che introduce una guida esplicativa, una modulistica, una nuova edizione del contratto per la sperimentazione, aggiornato in conformità al Regolamento.

Tag: Agenzia europea per i medicinali (EMA) / Agenzia italiana del farmaco (Aifa) / Commissione europea / Regolamento 536/2014 / Sperimentazioni cliniche /

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