Tumore del fegato, un vaccino italiano anticancro è a caccia di sponsor

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Pubblicato il: 15 Giugno 2022|

A.A.A. sponsor cercasi. In ballo una potenziale cura per il tumore del fegato non metastatizzato, malattia per cui ancora oggi le opportunità terapeutiche sono limitate. L’idea è “sviluppare un vaccino terapeutico volto a migliorare l’esito clinico nei pazienti con carcinoma epatocellulare in stadio iniziale dopo terapia ablativa locoregionale”. A metterla a punto il team di Luigi Buonaguro, direttore del Laboratorio di Modelli immunologici innovativi dell’Istituto nazionale dei tumori Irccs Fondazione G. Pascale di Napoli impegnato sul progetto da diversi anni. Oggi il vaccino ha concluso la sperimentazione di fase I con buoni risultati e si appresta a cercare finanziamenti e sponsor per proseguire la sperimentazione su una platea più ampia di pazienti.

Il consorzio europeo Hepavac

Buonaguro racconta di occuparsi di tumore del fegato da diverso tempo. Neoplasia per cui ha deciso di sviluppare una nuova modalità di immunoterapia proprio per la limitata disponibilità di opzioni. Per dare qualche numero, il carcinoma epatocellulare è il tumore primitivo del fegato più comune e rappresenta circa il 6% di tutti i nuovi casi di cancro nel mondo. Data la mancanza di trattamenti efficaci disponibili, la prognosi generale è sfavorevole, con una sopravvivenza a 5 anni del 5-6%. Così nel 2013 nasceva il Consorzio europeo Hepavac che comprendeva in totale nove partner (incluso il Pascale nel ruolo di coordinatore del progetto) di cui sette Istituti di ricerca e due piccole e medie imprese distribuiti in tutta Europa.

“Hepavac è un consorzio europeo di partner accademici, Pmi e aziende farmaceutiche con competenze complementari e sostanziali nell’immunoterapia del cancro e nello sviluppo di vaccini” riporta la scheda della Commissione europea. Il primo passo da fare era identificare gli antigeni, le molecole prevalentemente espresse sulla superficie delle cellule tumorali epatiche e non su quelle sane. Spiega Buonaguro: “Gli antigeni sono necessari per prendere di mira il tumore e non creare danni ai tessuti del corpo. I primi due anni e mezzo del progetto li abbiamo impiegati per la fase di ‘discovery’, cioè la ricerca di tali antigeni, mediante metodiche in cui abbiamo combinato peptidomica, trascrittomica e immunologia. Siamo partiti da circa 10 mila antigeni per arrivare alla miscela dei sedici che oggi compongono il nostro vaccino. A quel punto ci siamo rivolti alle Agenzia regolatorie dei Paesi coinvolti nel trial clinico (Spagna, Inghilterra, Belgio, Germania e Italia) tra cui l’Aifa naturalmente e siamo partiti con la sperimentazione di Fase I”.

La sperimentazione di fase I

Nell’ottobre del 2018 al Pascale fu vaccinato il primo paziente con Hepavac. Nel trial, che si è concluso nello stesso anno, erano state arruolate 80 persone con tumore del fegato primario di cui poi in seguito agli screening di valutazione ne sono state vaccinate venti. “Poi abbiamo dovuto analizzare i dati, c’è stata una pandemia che ha rallentato il processo di analisi e valutazione e solo di recente siamo riusciti a pubblicare il lavoro” prosegue l’esperto. Obiettivo dello studio era essenzialmente valutare la sicurezza del farmaco e la comparsa di eventuali effetti collaterali tossici.

Un obiettivo centrato, perché “ci sono stati solo piccoli effetti collaterali di minima rilevanza” come ricorda Buonaguro. Il gruppo ha anche verificato, come secondo obiettivo, che il vaccino inducesse una risposta immunologica significativa, il che si è verificato in una buona percentuale di pazienti, con induzione di cellule T specifiche per gli antigeni vaccinali. Inoltre, dati preliminari hanno mostrato un aumento del periodo libero da malattia nei pazienti vaccinati.

Dati molto incoraggianti

Difficile però aggiungere altro, perché come in ogni Fase I il campione era troppo limitato per avere dati statisticamente validi sull’efficacia e mancava un braccio di controllo. “Adesso, a distanza di tre anni circa dalla fine della sperimentazione clinica, possiamo dire che quasi il 70% di questi pazienti vaccinati è an cora vivo. E nonostante non ci sia una potenza statistica significativa è un buon segno che ci fa sperare di poter proseguire con le successive fasi di sperimentazione. Per le quali però servono svariati milioni. Ora che i primi dati sono stati pubblicati possiamo cominciare a guardarci intorno per trovare nuovi finanzia menti” aggiunge Buonaguro. “Nel frattempo grazie ai finanziamenti regionali RIS3 nell’ambito del progetto Campania Oncoterapie, stiamo cercando di ottimizzare il vaccino e renderlo ancora più immunogenico. Entro la fine dell’anno è previsto un nuovo trial di Fase I, in cui lo stesso vaccino viene somministrato in una formulazione leggermente diversa che ci auguriamo possa dare una risposta immunogenica più forte”.

Come funziona Hepavac

Hepavac in realtà rientra nella più ampia categoria dell’immunoterapia, di cui fanno parte anche i ben noti checkpoint inhibitor (che hanno portato James P. Allison e Tasuku Honjo a vincere il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2018) e le più recenti terapie Car-T. Tre tipi di prodotti che sfruttano il sistema immunitario per combattere il tumore ma con una strategia diversa. Il vaccino terapeutico anticancro per esempio esplica la sua azione attraverso un processo di “immunizzazione attiva” come ricorda Buonaguro. Ha l’obiettivo di indurre una risposta immunitaria nel soggetto in cui viene somministrato, sti molata dagli antigeni espressi dalle cellule tu morali.

Hepavac in particolare è composto dai 16 peptidi identificati nel corso del progetto, come già ricordato, che rappresentano nuovi antigeni tumorali espressi specificamente da cellule tumorali del fegato. Attraverso la loro iniezione il vaccino dovrebbe indurre una risposta immunitaria nei pazienti nei confronti del tumore epatico per contenere lo sviluppo e la progressione della patologia. Con l’intento di ritardare a ricomparsa del tumore o, nella migliore delle ipotesi, evitarla. Al contrario alla base dell’effetto delle cellule Car-T vi è un processo di “immunizzazione passiva”, perché al paziente vengono somministrate cellule immunitarie già attivate contro il tumore. Infine gli inibitori del checkpoint potenziano il sistema immunitario del paziente attraverso un altro meccanismo ancora “sbloccandolo” e cioè fermando gli inibitori dell’attivazione e della funzione delle cellule T.

Vaccini preventivi e terapeutici

Oggi la ricerca si sta concentrando sullo sviluppo di diversi vaccini terapeutici come Hepavac, che sono quindi destinati a soggetti che hanno già sviluppato la malattia e hanno il compito di evitare una recidiva, eliminare tutte le cellule tumorali dopo la fine dei trattamenti o impedire al tumore di crescere o diffondersi. Conclude Buonauro: “Al momento vi sono svariati vaccini terapeutici antitumorali in fase di sperimentazione nel mondo, probabilmente per quasi tutti i tumori. Ma chiaramente siamo ancora in fasi precoci. Al momento esiste soltanto un vaccino terapeutico approvato dalla Fda statunitense, ma che praticamente non viene utilizzato”.

Buonaguro fa riferimento a sipuleucelT, approvato dalla Fda nel 2010 contro il tumore della prostata, ma dato la sua scarsa efficacia (offre un vantaggio in termini di sopravvivenza molto limitato) e l’altro costo (deve essere prodotto singolarmente per ogni persona) non è mai stato approvato in Europa. Un altro vaccino utilizza un batterio indebolito chiamato Bacillus CalmetteGuérin (Bcg) che vie ne iniettato nel corpo. Questo microrganismo attiva il sistema immunitario per curare il cancro della vescica in fase iniziale.

Vaccini terapeutici in studio

In effetti come anticipato da Buonaguro, la ricerca in tale ambito è molto attiva e pressoché per tutti i tipi di tumore sono in studio vaccini terapeutici anticancro. Nell’agosto del 2020 per esempio, secondo quanto riporta il sito Cancer.net dell’American Society of Clinical Oncology (Asco), erano attive sperimenta zioni cliniche per un vaccino prodotto da un virus alterato rivolto contro l’antigene HER2 per combattere il cancro alla vescica. L’antigene si trova sulle cellule neoplastiche e il compito del virus è aiutare il sistema immunitario a trovare e distruggere le cellule tumorali. Al momento i ricercatori stanno confrontando il trattamento standard del cancro alla vescica con il vaccino per valutarne l’efficacia.

Ancora, sono in studio vaccini terapeutici che hanno come target molecole presenti sulla superficie delle cellule tumorali cerebrali, rivolti sia a tumori primitivi che a recidive. Il tumore del seno è una delle neoplasie più studiate, per cui sono stati sviluppati sia vaccini terapeutici sia preventivi. Sono stati realizzati anche vaccini curativi diretti contro gli antigeni car cinoembrionario (CEA), MUC1, guanilil ciclasi C e NYESO1, che si pensa causino il cancro del colonretto. E la lista continua con pro dotti in studio per il cancro della cervice, ai reni, diversi tipi di leucemia come la leucemia mieloide acuta e la leucemia linfocitica cronica, polmoni, melanoma, mieloma multiplo e pancreas. Spesso si tratta di vaccini da somministrare da soli o in combinazione con altri trattamenti.

Vaccini preventivi

Esiste infine il filone dei vaccini preventivi, somministrati nelle persone sane ma a rischio di sviluppare un certo tipo di tumore. Al momento solo due sono tipi stati approvati e ampiamente usati e si tratta di vaccini che proteggono da tumori causati da un virus. Si tratta del vaccino che protegge dal papilloma virus umano (Hpv), somministrato agli adolescenti per difendere dai tumori cervicali, vaginali e vulvari, cancro anale, verruche genitali e cancro orale. E il vaccino contro il virus dell’patite B (Hbv) implicato nella cancerogenesi del fegato.

Anche in tale ambito però la ricerca è in fer mento. Un recente articolo pubblicato su Science (“New generation of cancerpreven ting vaccines could wipe out tumors before they form”), cita quattro vaccini al momento in sperimentazione clinica: uno per le persone con mutazioni BRCA1 o BRCA2 che non hanno mai avuto il cancro o sono in remissione, per prevenire la comparsa o ricaduta del tumore del seno, ovarico o della prostata.

Partito nell’aprile del 2021 il trial di fase I (NCT04367675) arruolerà 44 partecipanti e si concluderà nel 2025. Il vaccino testato è a Dna e sfrutta gli antigeni hTERT, PMSA, WNT1. Un altro vaccino preventivo, questa volta con proteine e rivolto all’antigene Alphalactal bumin, è concepito per persone con tumore del seno triplo negativo in remissione dopo il trattamento. La sperimentazione anch’essa di Fase I (NCT04674306) è partita nell’ottobre del 2021 e arruolerà 30 partecipanti. La chiusura del trial è prevista a settembre del 2022.

Altri trial in partenza

Ancora, in partenza nel maggio 2022 un trial di Fase I (NCT05013216) per testare un vaccino a base di peptidi per prevenire il tumore del pancreas che ha come target l’antigene KRAS. Il trial prevede l’arruolamento di 25 persone con una mutazione ereditaria o una storia fa miliare che le espone ad alto rischio per tale neoplasia. Si concluderà a maggio del 2026. Infine a settembre è prevista la partenza dello studio clinico di Fase I (NCT05078866) con il vaccino a vettore virale indicato per le persone con la sindrome di Lynch che non hanno mai avuto il cancro o sono in remissione. Il trial arruolerà 45 persone e dovrebbe concludersi nel 2024.

Ha come target diversi “neoantigeni” (un potente tipo di antigene che si trova solo sulle cellule tumorali) ed è rivolto a combattere tumori come quello del colon retto, dell’endometrio e altri. La sindrome di Lynch infatti è dovuta alla mutazione in un gene di riparazione del Dna, la quale porta all’accumulo di errori genetici nelle cellule in divisione. Comporta un rischio di cancro che può arriva re fino al 70% e portare allo sviluppo di diversi tumori nel corso della vita. Motivo per cui chi ne soffre è costretto a sottoporsi a continui screening di monitoraggio, come colonscopie, endoscopie, scansioni di immagini e così via. Frequenza che potrebbe essere ridotta se il vaccino funzionasse, con un impatto notevole sulla qualità della vita di chi ne è affetto.

Il miraggio del vaccino universale

Oggi non è ancora chiaro quale sia l’approccio migliore da utilizzare per i vaccini anticancro, siano terapeutici o preventivi. Una grossa sfida sarà anche riuscire a misurare l’efficacia di questi ultimi senza aspettare decenni per verificare che le persone sane non sviluppino il cancro. Intanto che i primi trial vanno avanti però, c’è chi punta ancora più in alto. Il presidente degli Stati Uniti Joe Biden sprona i ricercatori statunitensi a sviluppare una sorta di vaccino “generale” contro molti tipi di cancro, sul modello dei vaccini a Rna messaggero (mRNA) ormai ben noti per il loro impiego durante la pandemia di Covid19. “Siamo molto lontani da un vaccino universale per prevenire il cancro – ha affermato l’oncologo medico Shizuko Sei della Divisione di prevenzione del cancro del National Cancer Institute – ma potrebbe accadere”.

Tag: carcinoma epatocellulare / hepavac / istituto nazionale dei tumori pascale di napoli / tumore fegato /

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