Il ritorno dell’Lsd: nuove prospettive per il trattamento dell’ansia

Dalla cefalea a grappolo alla dipendenza dall’alcol fino ai disturbi premestruali. Sono solo alcune delle potenziali indi­cazioni cliniche per cui sta venendo testata la dietilamide dell’acido lisergico (meglio nota come Lsd), anche se l’area di maggior inte­resse – e con le evidenze più solide – resta senza dubbio l’ansia. Ed è proprio con uno studio clinico per il trattamento dell’ansia associata a malattie potenzialmente letali, che nel 2014 iniziò il “rinascimento” moderno anche di questa sostanza, oggi oggetto di oltre 70 speri­mentazioni cliniche registrate su ClinicalTrials.gov e di un crescente interesse da parte dell’industria biotech, soprattutto in Nord America, impegnate nella ricerca di nuovi brevetti.

A raccontarlo ad Aboutpharma è Gabriella Gobbi professoressa di Psichiatria presso la McGill University, in Canada, titolare della cattedra di ricerca sulle Terapie per la salute mentale e presidente eletta dell’Interna­tional college of neuropsychopharmacology (Cinp). Tra le pioniere della riscoperta degli psichedelici, Gobbi ricorda così l’inizio del suo interesse per queste molecole: “Ho cominciato a occuparmene nel 2012-2013, quando riuscimmo a ottenere l’Lsd per scopi di ricerca, all’epoca difficile da reperire in Nord America, tanto che lo acquistammo in Inghilterra. Mi hanno sempre affascinato gli psi­chedelici perché sono molecole potentissime, ma allora non se ne conosceva ancora il meccanismo d’azione. Ed è proprio su questo che abbiamo iniziato a lavorare”.

Il “bicycle day”

La dietilamide dell’acido lisergico è un derivato semisintetico, ottenuto a partire dall’acido lisergico, una molecola naturale presente nell’ergot della segale (il fungo Claviceps purpurea), che viene poi modificata in laboratorio. Fu sintetizzata per la prima volta nel 1938 da Albert Hofmann nei laboratori della Sandoz, a Basilea, e qualche anno più tardi – il 19 aprile del 1943, noto anche come il “Bicycle Day” – Hofmann ne scoprì anche gli effetti psicoattivi. Quel giorno – come racconta lui stesso nel suo libro “LSD: My Problem Child” – assunse volontariamente l’Lsd per testarne eventuali altri effetti, di cui aveva intuito l’esistenza dopo un’as­sunzione accidentale della sostanza nei giorni precedenti.

Durante il rientro a casa in bicicletta iniziò a sperimentare alterazioni percettive intense, tra cui distorsioni visive, amplificazione sensoriale e uno stato di coscienza profondamente modificato. Fu seguito dal suo assistente di laboratorio e da un medico, che non rilevarono effetti fisicamente pericolosi, ma confermarono un quadro di forte alterazione psichica temporanea.

Ascesa e declino dell’Lsd

Intuì così, per la prima volta, il potenziale della molecola come strumento di ricerca sul sistema nervoso centrale. Negli anni successivi, tra il 1950 e il 1960, l’Lsd entrò nei laboratori e nelle cliniche di psichiatria di Europa e Nord America. Distribuito da Sandoz con il nome commerciale di “Delysid” venne studiato in centinaia di trial per depres­sione, alcolismo, ansia e anche in alcuni contesti sperimentali sull’autismo. Fu un periodo di grande entusiasmo scientifico che culminò alla fine degli anni ’60 quando l’uso ricreativo crescente ne cam­biò la percezione pubblica.

Tanto che nel 1970 fu inserito nello Schedule I del Controlled Substances Act negli Stati Uniti (la classe di sostanze a più alto livello di restrizione legale perché ad alto potenziale di abuso e senza nessun uso medico riconosciuto). Fu la fine del primo ciclo della storia dell’Lsd, seguito da decenni di silenzio scientifico.

Il rinascimento dell’Lsd

Nei primi anni Duemila tornarono i primi studi sugli esseri umani in condizioni controllate, ma la vera svolta si ebbe una decina di anni più tardi con la “psychedelic renaissance” che ha riportato la Lsd (e tutti gli altri psichedelici) al centro della ricerca clinica su ansia, depressione e dipendenze.

Tra gli scienziati più attivi sul fronte Lsd vi è Matthias Liechti, professore all’Università di Basilea e pioniere della ricerca sugli psichedelici, che con il suo gruppo svizzero in questi anni ha contribuito a definire il profilo dose-risposta, la sicurezza e i meccanismi neurofunzionali della molecola nell’uomo attraverso studi controllati e di neuroimaging (proprio a Basilea oggi sono attivi la maggior parte dei trial sull’Lsd). Del suo gruppo è lo studio pilota in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo attivo (già ricordato) che dimostrò la sicurezza e l’efficacia della Lsd più psicoterapia in 12 pazienti con ansia associata a malattie potenzialmente letali.

Gli studi preclinici

Ancora prima, però, gli studi preclinici condotti dal gruppo di Gobbi avevano dimostrato nei modelli animali un effetto ansiolitico dell’Lsd, in particolare sull’ansia sociale, insieme a un miglioramento dei comportamenti prosociali e dell’empatia in linea con quanto emerso dagli studi clinici. “Uno dei primi risultati che abbiamo ottenuto è stato dimostrare che, a basse dosi, l’Lsd si lega principalmente ai recettori serotoninergici, in particolare 5-HT1A e 5-HT2A, determinando una riduzione acuta dell’at­tività neuronale della serotonina”, spiega Gobbi.

“A dosi più elevate, invece, la molecola interagisce anche con i recettori dopaminergici, come D1 e D2, riducendo l’attività elettrica dei neuroni dopaminer­gici. Questo ci ha portato a ipotizzare che l’impiego a basse dosi possa essere preferibile, per limitare il coinvolgimento del sistema dopaminergico”.

Riduzione dell’ansia

Partendo da queste osservazioni i ricercatori hanno studiato gli effetti di somministrazioni a basse dosi per sette giorni, osservando una marcata attività ansiolitica e un effetto prosociale, con riduzione dell’ansia sociale e aumento dell’interazione nei modelli animali. “Parallelamente, abbiamo eviden­ziato un’azione dell’Lsd sulla corteccia prefrontale attraverso i neuroni glutammatergici” continua Gobbi.

“L’attivazione del sistema del glutammato, e in particolare dei recettori Ampa, non solo favorisce comportamenti prosociali, ma promuove anche processi di neuroplasticità, cioè un aumento delle spine dendritiche e delle connessioni sinaptiche, so­prattutto a livello della corteccia prefrontale. Questi risultati sono stati ottenuti alcuni anni prima della pubblicazione dei trial clinici condotti dal gruppo di Basilea guidato da Liechti. Più recentemente, un ulteriore trial condotto dalla company statuniten­se MindMed (oggi Definium) ha evidenziato che anche una singola somministrazione di Lsd può determinare una riduzione dell’ansia generalizzata”.

Lavori in corso

Quello condotto da Definium e dal Massachusetts General Hospital di Boston è a oggi, senza dubbio, il trial in fase più avanzata che ha testato gli effetti dell’Lsd, i cui risultati sono stati pubblicati lo scorso settembre su Jama (“Single Treatment With MM120 (Lysergide) in Generalized Anxiety Disorder”). I ricercatori hanno usato una formulazione orale di Lsd sviluppata e brevettata dalla biotech newyor­kese con il nome di MM120 (lisergide D-tartrato) e hanno testato quattro diversi dosaggi molto bassi, da 25 a 200 μg – “una via di mezzo fra dose piena e microdosing, senza il supporto della psicoterapia” chiarisce Gobbi – in 198 adulti con disturbo d’ansia generalizzato.

Ne è emerso che le dosi più alte e in particolare quella da 100 μg, erano in grado di ridurre l’ansia, aprendo così le porte a diversi studi clinici pivotal di fase 3 appena partiti per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzata (NCT06809595) e del disturbo depressivo maggiore (NCT06941844). Per entrambi la fine è prevista per il 2027 e si svolgeranno negli Usa, ad eccezione del primo che coinvolgerà anche diversi centri europei (Germania, Francia, Polonia, Repubblica Ceca e Uk).

Questione di dosaggio

Quello della dose è ancora un tema aperto nel campo degli psichedelici. La maggior parte degli studi, infatti, si è concentrata inizialmente sulla cosiddetta “dose piena” associata agli importanti effetti di queste sostanze, che proprio perché molto potenti devono essere assunti sotto la supervisione di personale medico specializzato e in associazione con la psicoterapia. Un approccio che ha dato buoni risultati ma che di contro è molto complesso da gestire ed economicamente poco sostenibile.

Per questo alcune biotech e gruppi di ricerca stanno provando da una parte a testare dosi più basse di psichedelici, meno potenti e che (potenzialmente) non necessitano di assunzione assistita e terapia combinata; e dall’altra a separare l’effetto clinico dall’alterazione dello stato di coscienza (i cosiddetti “psichedelici non allucinogeni”, di cui abbiamo parlato anche nel numero 237 di Aboutpharma con la “psilocibina non psichedelica”).

Microdosi di Lsd

La biotech canadese Diamond Therapeutics, per esempio, sta sviluppando psichedelici di nuova generazione da porter essere usati in micro dosi (sub-percettive) – e quindi senza effetti allucinogeni – per disturbi psichiatrici. L’approccio nasce proprio da una collaborazione con la McGill University per l’uso esclusivo degli studi pionieristici di Gobbi sulla Lsd e sul suo potenziale utilizzo a basse dosi nel trattamento dei disturbi mentali.

Mentre BetterLife Pharma sta sviluppando, nell’am­bito del proprio programma BETR-001, derivati del 2-bromo-Lsd (BOL-148), una molecola inizialmente sintetizzata da Albert Hofmann negli anni ’50 e oggi ripresa come possibile piattaforma terapeutica non allucinogena. Il composto agisce sui recettori serotoninergici con un profilo farmacologico distinto dall’Lsd e, secondo la letteratura preclinica, non induce effetti psichedelici significativi, pur mante­nendo potenziali proprietà neuroplastiche oggetto di studio per disturbi come depressione, cefalea a grappolo e altre condizioni neurologiche. “Il tema però è dibattuto” sottolinea Gobbi. “Ancora oggi non sappiamo se togliendo le proprietà allucino­gene degli psichedelici potremmo perdere anche l’effetto clinico”.

E se fosse fondamentale?

“Da anni il nostro laboratorio studia i recettori della serotonina” continua Gobbi. “Sappiamo, ad esempio, che il recettore 5-HT1A è centrale anche per l’azio­ne degli antidepressivi Ssri (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina n.d.r.) e per l’effetto antidepressivo. Da qui il dubbio che ci siamo posti, che se anche riuscissimo a sviluppare molecole psichedeliche prive di proprietà allucinogene, si tratterebbe probabilmente di un analogo di farmaci già esistenti, come gli Ssri o altri agonisti seroto­ninergici. Il rischio, quindi, è di perdere proprio la specificità della classe psichedelica”.

Secondo la ricercatrice, infatti, l’effetto terapeutico degli psichedelici potrebbe non dipendere solo dall’interazione recettoriale, ma anche dall’attivazio­ne di specifici circuiti cerebrali e da una componente esperienziale più complessa. “Gli psichedelici sono interessanti perché agiscono su più livelli: recetto­riale, circuitale e anche esperienziale, includendo una dimensione che potremmo definire quasi mistica o spirituale”, aggiunge.

Nei trial clinici, osserva, i pazienti riferiscono spesso non solo una riduzione dei sintomi, ma anche una rielaborazione del vissuto emotivo. “Molti pazienti con depressione descrivono la possibilità di dare un significato diverso alla sofferenza, mentre nei pazienti con trauma si osserva una riduzione della centralità dell’evento traumatico nella propria identità” prosegue Gobbi. Ed è proprio questa capacità di rielaborazione del contenuto emotivo a rappresentare uno degli elementi potenzialmente terapeutici più distintivi secondo l’esperta, autrice anche di una review sulla capacità degli psiche­delici di promuovere stati cognitivi spirituali, mi­stici e trascendenti (“The psychopharmacology of psychedelics: where the brain meets spirituality”). “Questa natura multifattoriale, che comprende componenti e paradigmi diversi, richiede par­ticolare attenzione nello studio dei meccanismi d’azione degli psichedelici, per evitare eccessive semplificazioni” scrive.

Una psichiatria di precisione

Nonostante resti molto ancora da comprendere sull’Lsd, la ricerca è in fermento. Come ricorda Gobbi oggi in Nord America esistono già più di 200 startup attive nel settore degli psichedelici, ciascuna alla ricerca della propria nicchia. “Molte stanno lavorando anche su nuove formulazioni, in parte con l’obiettivo di ottenere coperture brevet­tuali: si tratta infatti di molecole note da decenni, e per questo è molto complesso sviluppare nuovi brevetti sulla sostanza in sé” commenta Gobbi.

Alcune molecole – come psilocibina e Mdma – sono anche già arrivate nelle cliniche in Paesi come Australia e Canada, mentre per l’Lsd il percorso appare più complesso.

“Ha dietro tutta una storia di potenziale uso e abuso, per cui viene percepito come più pericoloso” chiari­sce Gobbi. “Inoltre, è attivo a microgrammi per cui è molto, molto potente, mentre la psilocibina agisce a milligrammi: una grossa differenza. È un po’ come il fentanyl, che a microgrammi è potentissimo, per cui c’è un rischio maggiore legato al dosaggio”.

C’è poi un ulteriore limite: “Essendo attivo a dosi così basse, è più facile che possa indurre effetti psicotici nei pazienti, soprattutto in quelli più vulne­rabili” conclude Gobbi. “È un aspetto ancora poco studiato in modo sistematico, ma diversi lavori indicano che le persone a rischio di schizofrenia o disturbo bipolare sono anche le più suscettibili e potrebbero sviluppare una psicosi in seguito all’uso di psichedelici”.

La strada che sta portando gli psichedelici in clinica, insomma, è aperta e per certi versi in salita, ma senza dubbio sta andando verso una psichiatria sempre più personalizzata.