Incyte, la ricerca ribolle e l’Italia è strategica

L’obiettivo è far diventare la filiale italiana un hub europeo della ricerca clinica. In linea con il principio “Solve On.” che ispira ogni atto che muove l’azienda, Incyte intende facilitare l’accesso precoce a terapie con un alto grado di innovazione, in aree in cui emergono bisogni clinici insoddisfatti. L’azienda americana, attiva nell’onco-ematologia e nella dermatologia, in questo momento è nel pieno della sua espansione in Italia. A testimoniarlo sono i numeri: crescita a doppia cifra anno su anno; quattordici molecole target in sviluppo in Italia (su venticinque totali); 60 studi clinici avviati, di cui il 25% in fase I; oltre 400 centri ospedalieri coinvolti in sperimentazioni, con oltre 650 pazienti inclusi nei programmi di ricerca clinica; oltre sessanta milioni di euro investiti in ricerca in Italia negli ultimi quattro anni, con un tasso di investimento in sperimentazione clinica pari al 75% del fatturato (che nel 2022 ha toccato quota 29 milioni di dollari); sessanta persone nello staff, per la maggior parte composto da donne.

Nel 2022 il salto di qualità: grazie all’approvazione di due farmaci in Europa, l’azienda diventa multiprodotto (passando da uno a tre farmaci commercializzati nel nostro Paese). E ancora: una nuova sede a Milano (vicina alle istituzioni, progettata e realizzata in piena ottica green), dove sta prendendo vita anche la nuova unità di business “Autoimmunity & inflammation”, che porterà a un’ulteriore crescita dell’organico nei prossimi anni. Tutto ciò accompagnato da una marcata vocazione nei confronti della sostenibilità e dell’impatto sociale: Incyte (a livello globale e anche in Italia) punta a diventare un’azienda carbon neutral entro il 2025.

Le tappe più importanti

Il percorso di vita che ha caratterizzato la storia di Incyte è costellato da numerose tappe significative. La prima risale al 2011, anno in cui l’azienda ottiene la prima approvazione di un proprio farmaco: in quel periodo Fda concede il via libera alla commercializzazione di ruxolitinib come primo trattamento per la mielofibrosi. Nel 2014 lo stesso farmaco viene approvato, sempre dall’ente regolatorio americano, come terapia per la policitemia vera. Nel 2016 Incyte varca i confini statunitensi: si posiziona in Europa, acquisendo le operazioni europee di Ariad, azienda che nel frattempo era stata acquisita da Takeda (tranne che per le operazioni europee). Nel 2020 arriva l’approvazione per pemigatinitb come primo trattamento target per il colangiocarcinoma. Nello stesso anno viene approvato anche tafasitamab, farmaco utilizzato per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario alla prima linea di trattamento e per pazienti non eleggibili al trapianto.

Italia asset strategico

La mission che porta avanti Incyte, fin dalla sua nascita nel 2002 a Wilmington, nel Delaware (Stati Uniti), è racchiusa appunto nello slogan “Solve On.”. A declinarlo e guidare l’espansione in Italia è Onofrio Mastandrea, Vice President e General Manager di Incyte Italia. Dal 2019 alla guida dell’azienda, Mastandrea ha maturato diverse esperienze in multinazionali (da Wyeth Lederle a Pfizer per poi approdare in Ariad) durante le quali si è occupato di Sales e Marketing, sviluppando da subito competenze di people management. Fa parte del nucleo fondatore di Incyte in Italia. “Dal mio ingresso a oggi siamo passati da dodici a oltre sessanta dipendenti. Siamo in un momento di crescita e riorganizzazione e puntiamo a superare quota cento nei prossimi due anni”.

La mission

Incyte è un’azienda science-driven, orientata cioè alla ricerca di soluzioni per diverse patologie a prescindere dall’incidenza che hanno sulla popolazione. “Noi cerchiamo di dare risposte laddove c’è un bisogno medico insoddisfatto”, precisa Mastandrea. “Non è affatto una questione di dimensione di popolazione affetta da una determinata patologia, in quanto siamo alla ricerca di soluzioni terapeutiche sia per malattie oncologiche rare, sia per patologie infiammatorie croniche in ambito dermatologico, come la vitiligine, che è una patologia infiammatoria cronica con alto impatto sociale. In altre parole, ci poniamo l’obiettivo di sviluppare potenziali candidati clinici ‘best in class’ o ‘first in class’ con alto grado di innovazione, in aree in cui permangono bisogni clinici insoddisfatti. Questo approccio ‘science driven’ ha consentito di sviluppare una solida pipeline con ben 25 candidati clinici e sette prodotti approvati a livello globale. In Italia, solo negli ultimi mesi dello scorso anno, abbiamo ottenuto la rimborsabilità per due nuovi farmaci in patologie per le quali non si registravano novità da diversi anni e con limitate opzioni terapeutiche.

In Italia, con la crescita della nostra pipeline, sta crescendo in maniera significativa anche il team delle clinical operations, a sostegno dei nostri programmi di sperimentazione clinica. Dal rapporto sulla sperimentazione clinica in Italia, pubblicato annualmente da Aifa, Incyte Italia si conferma nella top ten delle aziende che investono di più in ricerca clinica, sulla base dei nuovi trials clinici sottomessi anno su anno. Questo nostro successo è il frutto anche di una solida collaborazione avviata con l’Accademia e i centri di ricerca nazionale, che esprimono un livello di eccellenza in grado di garantirci un ruolo da protagonisti nello sviluppo di nuovi farmaci”.

Nel team di Incyte Italia rientrano profili selezionati secondo la logica della valorizzazione del talento, come ha tenuto a specificare Mastandrea. “Oggi in Italia il 66% delle persone impiegate è donna. Nelle posizioni di leadership, invece, vige la parità assoluta”. I numeri degli investimenti in ricerca sono rilevanti: oltre 60 milioni di euro investiti in Italia tra il 2018 e il 2021, che corrispondono esattamente al 75% di reinvestimento del fatturato generato nello stesso arco temporale. Nel 2022 Incyte Italia ha chiuso il bilancio con 29 milioni di dollari di vendite generate dalla commercializzazione di tre prodotti. A livello globale le vendite ammontano a tre miliardi di dollari (di cui il 50% confluisce nella ricerca). Sottolinea Mastandrea: “Ovviamente, portare in Italia ricerca clinica equivale a mettere a disposizione farmaci innovativi per i pazienti e la comunità scientifica, oltre che a generare un valore economico per il sistema paese. Ormai è acquisito, grazie a studi di settore pubblicati sull’argomento, che per ogni euro investito in ricerca clinica nel nostro paese, si genera un ritorno, per il Ssn, pari a tre volte l’investimento”.

Non solo valore economico

Prosegue Mastandrea. “Incyte è tra le prime dieci aziende in Italia per numero di studi clinici avviati sul territorio nazionale (secondo il Rapporto Aifa sulle Sperimentazioni Cliniche). Questo non solo grazie alla vocazione dell’azienda profondamente orientata alla ricerca, ma anche perché l’Italia ha un altissimo livello della sua accademia, oltre che un alto profilo scientifico degli sperimentatori italiani. Questa eccellenza è il frutto anche dell’apporto che aziende come la nostra hanno saputo trasferire ai centri in cui è stata fatta ricerca. Dimostrazione concreta che la ricerca clinica equivale anche a trasferimento di conoscenze e di tecnologie per tutte le figure coinvolte negli studi clinici, capace di generare un patrimonio che viene anche applicato nella pratica clinica in tutto il percorso assistenziale dei pazienti, dalla diagnosi al trattamento. Questo significa che la parola ricerca ha in sé il significato di valore a 360° ed è molto di più di un valore puramente economico. Infine Incyte Italia sta supportando diversi programmi anche di ricerca indipendente che vedono coinvolte diverse molecole della nostra pipeline e diversi centri o gruppi cooperatori”.

Una nuova sede

Per accogliere e accompagnare il dinamismo, organico e non solo, Incyte Italia a breve inaugurerà il proprio quartier generale a Milano, proprio di fronte al palazzo della Regione Lombardia. “Con l’approvazione di due nuovi farmaci lo scorso anno – aggiunge il country manager – il team italiano sta crescendo. A crescere è anche il team delle clinical operations, avendo l’ambizione di diventare un hub della ricerca clinica in Italia. Nei prossimi anni avvieremo nuovissimi studi che stanno partendo anche nell’area dermatologica e questo rafforzerà l’asset della ricerca nazionale. La scelta della nuova sede testimonia la volontà di diventare un interlocutore privilegiato e credibile nei confronti delle istituzioni, capace di generare un valore significativo nel tessuto italiano”. La nuova sede servirà anche a ospitare la nascente unità di business “Autoimmunity e inflammation”, legata allo sviluppo di farmaci nel campo della dermatologia, ambito in cui Incyte Italia sta puntando con convinzione. Aggiunge Mastandrea: “Fda ha già approvato ruxolitinib topico contro la vitiligine, ed è notizia di questi giorni il parere positivo del Chmp per la stessa indicazione. Ora si apre la fase di revisione da parte della Commissione europea: una volta approvata, la terapia sarebbe la prima approvata e disponibile in Ue per il trattamento della vitiligine non segmentale con coinvolgimento facciale negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età”. Ci apprestiamo ad entrare in un’area terapeutica come la dermatologia, con una pipeline particolarmente estesa, per cui servirà attirare i migliori talenti in circolazione”.

Un occhio alla sostenibilità

Il nuovo quartier generale, peraltro, è in linea con gli obiettivi a breve scadenza che Incyte si è data in termini di sostenibilità: diventare carbon neutral entro il 2025. Precisa Mastandrea: “Il nostro nuovo edificio risponde esattamente al concept green che abbiamo in mente. Utilizziamo energia da fonti rinnovabili e sfruttiamo tecnologie a basso consumo e massima efficienza. Tutti i materiali utilizzati sono ecosostenibili; in più abbiamo eliminato completamente la plastica già da diverso tempo. Tutto ciò perché entro il 2025 Incyte deve raggiungere la carbon neutrality, come annunciato anche dal nostro Ceo. In Italia abbiamo anche provveduto a rinnovare il parco auto per tutti i dipendenti, usando solo macchine hybrid plugin o full electric. Per questo motivo, all’interno del building sono presenti delle colonne di ricarica per le auto elettriche”.

…e all’inclusione sociale

Incyte Italia s’impegna molto per la diversity and inclusion sia per quanto riguarda i dipendenti che il coinvolgimento dei pazienti negli studi clinici.  Sottolinea Mastandrea: “Nella nostra azienda sono rappresentate tutte le diversità, anteponendo però sempre la cultura del talento. Sul fronte degli studi clinici, in Italia stiamo lavorando sull’equità di accesso dei pazienti, superando anche le barriere geografiche. I centri sperimentatori sono equamente distribuiti tra sud, nord e centro. Vogliamo facilitare il percorso all’interno dei trial a tutti i pazienti italiani e ai caregiver coinvolti e per questo motivo siamo disponibili a riconoscere un supporto logistico, nei limiti consentiti dalla legge”.

Uno sguardo al futuro

Nell’immediato si prepara anche l’ingresso in Farmindustria. “Ci stiamo trasformando in azienda multi franchise, dato che saremo attivi oltre che nel settore oncologico ed ematologico, anche in quello dermatologico. In funzione di ciò, abbiamo deciso di entrare quest’anno in Farmindustria, di cui condividiamo già da tempo i principi etici”. Dal punto di vista clinico, invece, l’auspicio è che molti dei candidati presenti nella pipeline possano arrivare al letto dei pazienti. “Stiamo parlando di 25 molecole in via di sviluppo, dirette su 21 target. Fare una stima dei tempi non è ipotizzabile, perché molti studi possono fallire in qualsiasi momento. Fa parte del rischio di impresa legato allo sviluppo di farmaci. Ora la sfida più importante per Incyte Italia è la diversificazione del franchise con l’avvento della Business Unit Autoimmunity & Inflammation, che si occuperà della pipeline in area dermatologica. A far parte della pipeline in dermatologia sono un anti JAK-1 selettivo che stiamo sviluppando per l’idrosatenite suppurativa, oltre a tutta una serie di prodotti che al momento sono in proof-of-concept, ma che sembrano essere particolarmente promettenti”.

Una pipeline in mutamento

Il dato impressiona. Negli ultimi due Rapporti nazionali curati da Aifa, riferiti agli anni 2019 e 2020, insieme a Big Pharma, Incyte figura tra le prime dieci aziende farmaceutiche internazionali per numero di sperimentazioni cliniche “profit” presentate e autorizzate su un totale di oltre duecento promotori. Numeri che testimoniano lo sforzo di un’azienda che impiega il 50% dei propri ricavi nel discovery dei farmaci. “Al momento non facciamo che continuare a produrre a investire in ricerca tant’è vero che confrontando le dimensioni della nostra pipeline e la diversificazione del nostro portfolio siamo sicuramente alla pari con società molto più grandi e di consolidato lignaggio”. Lo spiega Luca Marini, uno che la ricerca l’ha fatta davvero e in prima persona.

Da ottobre 2016 in Incyte come vicepresidente e responsabile europeo del Medical Affairs, segnatamente nell’area onco-ematologica, Marini è medico oncologo con un passato accademico di assoluta rilevanza. Formato e specializzato all’Università “La Sapienza” di Roma, sotto la guida del professor Luigi Frati, è poi approdato al Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Università Cattolica e successivamente al Dipartimento di Oncologia Clinica dell’Ospedale San Raffaele di Roma. Dal 1999 in poi si è dedicato alla ricerca e sviluppo in ambito industriale (carriera crescente in Eli Lilly, Roche, GSK e Novartis).

La vocazione per la ricerca

Nata come un’azienda “onco-hem”, sicuramente focalizzata sulla R&D di piccole molecole, Incyte dispone da tempo anche di farmaci biologici (anticorpi) e si sta decisamente diversificando in quanto ad aree terapeutiche. Prosegue Marini: “Intendiamo incrementare la nostra pipeline anche attraverso collaborazioni con altre aziende e acquisendo altri farmaci, cercando da una parte di restare fedeli alle nostre aree di sviluppo ma anche di allargare lo sguardo ad altre prospettive terapeutiche. Nel frattempo l’azienda continua a produrre molecole: ogni anno ce ne sono cinque o sei che entrano in fase I: in oltre 25 anni di lavoro nel settore farmaceutico questo è veramente un valore aggiunto e assolutamente di rilievo. È un piacere recepire i nuovi farmaci che sono ideati e avviati alla sperimentazione dal team del Discovery e sono sempre più numerosi i target biologici potenziali. Ormai è chiaro che l’azienda non ha più paura di uscire dall’onco-hem: la crescita importante che speriamo di avere anche in dermatologia lo attesta sicuramente”.

Focus totale sui pazienti

La matrice di Incyte è “driven by science”. L’azienda nasce mettendo insieme gli sforzi di un gruppo di ricercatori provenienti da Dupont, storica società nata proprio nel Delaware a inizio ‘800 poi fusa con Dow Chemical nel 2017. “Ancora oggi a Wilmington biologi e biotecnologi lavorano gomito a gomito insieme ai chimici. I primi identificano i target – prosegue Marini – e i secondi inventano le molecole. Aver visitato personalmente i laboratori dà veramente l’idea di come ciascuno abbia come obiettivo principale risolvere i problemi dei pazienti. Parlare con un chimico che passa la vita a cercare, modificare, adattare formule e strutture che possano curare i pazienti, riducendo al minimo le tossicità, in laboratori che non vedono quasi mai la luce del sole, è qualcosa di toccante. Questa stessa attenzione per il paziente si ritrova in ogni singolo collaboratore: tutti si sentono parte di un grande meccanismo, ognuno con il proprio ruolo. Il nostro motto ‘Solve On.’ non è tanto per dire: per chiunque di noi i problemi sono semplicemente opportunità che devono essere superate. Punto. Non c’è niente di insormontabile. Questa attitudine è radicata in tutta l’azienda e ne siamo molto orgogliosi”.

Questione di resilienza

Una mentalità che permette di reagire anche ai fallimenti . Ricorda Luca Marini: “Tra il 2016 e il 2018, il nostro farmaco di punta era epacadostat (anti IDO) studiato per i tumori solidi. Avevamo in atto una partnership con MSD per associare la molecola a pembrolizumab. Si pensava che epacadostat, in combinazione con l’anti PD1 potesse incrementare l’efficacia della terapia in una serie di tumori importanti come melanoma, polmone, vescica, rene o testa-collo. C’erano studi di fase 3 in corso in tutte le patologie menzionate. Sulla base dei dati di fase II la combinazione tra questi due farmaci avrebbe potuto portare a grandi benefici per i pazienti e si pensava a un lancio imminente. Purtroppo proprio negli studi sul melanoma il farmaco è risultato totalmente inefficace e la grande aspettativa disattesa. Ma nel DNA dell’azienda la resilienza è un elemento indispensabile e la nostra pipeline ha continuato comunque a crescere con l’obiettivo ambizioso di portare nuove terapie dai laboratori ai pazienti”.

Cosa c’è in pipeline

Alcuni cenni importanti. La prima distinzione va fatta tra l’area dell’onco-ematologia e l’Inflammation e autoimmunity (IAI). In oncologia è già in commercio il pemigatinib che ha come target specifico il colangiocarcinoma, una piccola molecola che si utilizza in uno speciale sottogruppo di pazienti con una specifica alterazione molecolare. Aggiunge Marini: “Stiamo seguendo due strade. Una è quella di avere comunque un Anti PD1, che ci possa consentire combinazioni con vari farmaci. In questo caso è il retifanlimab, attualmente in sviluppo nel tumore del polmone, nel carcinoma anale, nel carcinoma a cellule di Merkel e in un sottogruppo di tumori dell’endometrio”.

I farmaci orali

Incyte sta puntando molto sui farmaci orali Anti PDL1. “Il risultato finale ci auguriamo sia sovrapponibile se non migliore degli Anti PD1 e degli anti PDL-1 attualmente registrati, farmaci che hanno rivoluzionato tutta la terapia oncologica. Il loro impiego – spiega l’esperto – può assicurare ai pazienti vantaggi enormi. Innanzitutto perché la somministrazione è giornaliera e quindi modulabile. Nel momento in cui si osservasse una tossicità, si potrebbe eventualmente interrompere il trattamento per poi riprenderlo o aggiustando eventualmente la dose, cosa che invece non si può fare con un anticorpo che si somministra endovena una volta ogni tre o quattro settimane”. Questa flessibilità dovuta alla somministrazione orale potrebbe consentire anche di modulare il dosaggio in modo più articolato – dice Marini – considerando la risposta immunitaria: è come avere a disposizione un interruttore da accendere o spegnere. Il fatto che poi il paziente non si debba recare in ospedale per doverlo assumere è una grandissima innovazione. Stiamo terminando le fasi I inizieremo presto le fasi II. Come obiettivo abbiamo quello di poter disegnare uno studio di fase III alla fine di quest’anno per poi iniziarlo nel 2024”.

Possibile combinazioni

Anche in questo caso si pensa all’associazione con altri farmaci. Chiarisce Marini: “Cerchiamo un’indicazione non soltanto in monoterapia, dove potremmo eventualmente anche trovare una nicchia per registrare gli Anti-PDL1. L’importante è trovare le giuste associazioni ma anche le sequenze di somministrazione che possono modificare il microambiente tumorale e influenzare l’efficacia della terapia. Ecco perché è importante studiare bene la farmacocinetica, sapendo ad esempio che il farmaco orale, non è assorbito allo stesso modo da tutti i pazienti”. Tornando su pemigatinib, se ne sta studiando l’indicazione anche per il tumore polmonare e il glioblastoma, in pazienti che hanno la stessa mutazione del colangiocarcinoma. “Le percentuali dei potenziali pazienti sono sempre molto basse. Nel colangiocarcinoma – dice Marini – che è già un tumore raro, sono intorno al 10% del totale. Nel tumore polmonare la percentuale dei pazienti potenzialmente trattabili potrebbe essere anche inferiore. Probabilmente nel glioblastoma potremmo avere uno sviluppo più concreto: anche se non tutti i pazienti mostrano la mutazione richiesta, l’importante è che il target identificato dal farmaco sia elemento driver della crescita del tumore, cioè quello che la promuove”.

Altre aspettative

Incyte ha altre idee in sviluppo. “In particolare stiamo sviluppando un altro inibitore delle cicline, farmaci che hanno avuto successo nel tumore della mammella. Ci focalizzeremo su un inibitore di CDK2 nel tumore ovarico – prosegue Marini – e forse anche per il carcinoma mammario. Infatti si è visto che in sottogruppi di pazienti che hanno un’iperattivazione del pathway biologico, questo farmaco potrebbe avere un impatto significativo sulla crescita tumorale. Accanto a questi farmaci abbiamo una serie di anticorpi bi-specifici che combinano il legame verso due target diversi, per esempio un anti PD1 combinato con un anti LAG3. Ma in questo momento direi l’obiettivo più immediato è cercare di registrare il retifanlimab il prima possibile e soprattutto l’Anti PDL1 orale. Per quest’ultimo siamo i più avanzati al mondo in termini di sviluppo”.

Panoramica ematologica

Per la parte di ematologia la grande attenzione dell’azienda è focalizzata essenzialmente sulle neoplasie mieloproliferative. Aggiunge Luca Marini: “In quest’area si colloca il nostro farmaco di punta ruxolitinib, che ha avuto grande successo nella mielofibrosi e nella policitemia vera. Attualmente stiamo portando avanti il cosiddetto ‘limber program’ che include tutta una serie di nuovi farmaci in sviluppo (come gli inibitori di ALK2 e BET ed il parsaclisib). Incyte ha in fase avanzata due studi clinici che studiano la combinazione del ruxolitinib con il parsaclisib, per migliorare l’effetto terapeutico del ruxolitinib in monoterapia, sia in coloro che lo utilizzano in monoterapia per la prima linea, ma anche nei pazienti hanno una risposta subottimale alla prima linea di trattamento. E poi c’è molto di più”.

Altri volti del ruxolitinib

Ruxolitinib si sta ritagliando una nuova e molto promettente posizione, con una formulazione in crema. Marini riassume così gli obiettivi: “In America è stato approvato prima nella dermatite atopica e poi nella vitiligine. In Europa daremo la precedenza alla vitiligine. Da un punto di vista industriale, posso assicurare che il fatto di aver creato per la prima volta una formulazione di un JAK1/2 inibitore in crema è stata una sfida biotecnologica veramente innovativa”. Anche qui l’intenzione è di rispondere a un bisogno reale delle persone: “La vitiligine non è una malattia estetica. La percentuale dei pazienti che in contemporanea soffre anche di depressione a vari livelli è sinceramente rilevante. Sono orgoglioso del fatto che l’azienda sia stata in grado di proporre qualcosa che abbia un impatto importante sulla qualità di vita di questi pazienti”. Il discorso non è dissimile per quanto concerne la dermatite atopica, soprattutto nei pazienti refrattari ai trattamenti standard. “Sempre nella vitiligine, nelle forme estese per le quali chiaramente non può essere utilizzata la crema, stiamo sviluppando un JAK-1 orale (povorcitinib). Lo stesso farmaco – conclude Luca Marini – è anche in sviluppo per il trattamento dell’idrosadenite suppurativa, malattia dalla patogenesi complessa, che a sua volta ha un impatto importante sulla qualità di vita dei pazienti”.