Nuovo regolamento Ivdr, evidenze cliniche e studi delle prestazioni

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Pubblicato il: 22 Febbraio 2022|

Nell’articolo precedente di questa rubrica (Ivdr e valutazioni delle prestazioni dei dispositivi medici: maggiori requisiti per i fabbricanti) abbiamo introdotto la necessità di documentare il processo di valutazione delle prestazioni per dimostrare l’evidenza clinica di un dispositivo IVD. In questa sezione approfondiremo i tre elementi che costituiscono la valutazione delle prestazioni in riferimento all’IVDR sottolineandone le principali novità.

Evidenza clinica secondo Ivdr

In riferimento all’articolo 56 (capitolo VI) dell’IVDR “Il fabbricante precisa e motiva il livello di evidenze cliniche necessario a dimostrare la conformità ai pertinenti requisiti generali di sicurezza e prestazione. Tale livello di evidenze cliniche dev’essere appropriato in considerazione delle caratteristiche del dispositivo e della sua destinazione d’uso”. Inoltre le evidenze cliniche “corroborano la destinazione d’uso del dispositivo dichiarata dal fabbricante e si basano su un processo continuo di valutazione delle prestazioni, seguendo un piano di valutazione delle prestazioni”.

Si evince quindi che le caratteristiche e la destinazione d’uso del dispositivo Ivd (es. cosa rileva o misura il dispositivo? Qual è la sua funzione?) sono gli elementi fondamentali per la definizione del piano di valutazione delle prestazioni. Inoltre, emerge una delle novità più importanti dell’Ivdr, ossia la necessità di monitorare le prestazioni del prodotto IVD per tutto il suo ciclo di vita attraverso un Post-market Performance Follow-up (PMPF), in riferimento all’allegato XIII, parte B.

In dettaglio, le evidenze cliniche, la valutazione delle prestazioni, e gli studi sulle prestazioni sono trattati nel capitolo VI, articoli da 56 a 77, allegato XIII e allegato XIV. In riferimento all’allegato XIII (parte A), per la valutazione delle prestazioni i fabbricanti sono tenuti a dimostrare:

  • validità scientifica;
  • prestazioni analitiche;
  • prestazione clinica.

Dimostrare la validità scientifica

La validità scientifica dell’IVD, ossia “l’associazione di un analita ad uno stato morboso o fisiologico”, deve essere dimostrata utilizzando una o più fonti come informazioni pertinenti sulla validità scientifica dei dispositivi che misurano lo stesso analita o marcatore, letteratura scientifica pertinente sottoposta a peer review, pareri/posizioni consensuali di esperti delle pertinenti associazioni professionali, risultati degli studi di evidenza (proof of concept), e risultati degli studi sulle prestazioni cliniche.

Se i dati scientifici disponibili non sono sufficienti a supportare la validità scientifica del prodotto, il fabbricante deve adoperarsi per raccogliere ulteriori dati e/o effettuare studi appropriati per compensare le informazioni mancanti. Un aiuto a delineare quanto necessario può essere la linea guida GHTF (GHTF/SG5/N7:2012 “Clinical Evidence for IVD medical devices – Scientific Validity Determination and Performance Evaluation”), nata proprio per consentire la costruzione di un buon piano di validità scientifica.

Valutazione delle prestazioni analitiche

Le prestazioni analitiche, ossia ”la capacità di un dispositivo di individuare o misurare correttamente un determinato analita del prodotto”, includono sensitività e specificità analitica, esattezza (scostamento sistematico), accuratezza (derivante da esattezza e precisione), precisione (ripetibilità e riproducibilità), limiti di rilevazione e di quantificazione, limiti di rilevazione e del campo di misura, informazioni necessarie per il controllo delle pertinenti interferenze note, e delle reazioni crociate e nonché per stabilire le limitazioni del metodo, intervallo di misurazione, linearità, informazioni sull’uso delle procedure di misura di riferimento e dei materiali di riferimento disponibili all’utilizzatore, valori soglia (cut-off).In base alla tipologia di IVD alcuni parametri sopra citati possono non essere applicabili.

A guidare la scelta dei Fabbricanti vengono in aiuto le linee guida CLSI. Le stesse, inoltre, supportano il Fabbricante anche nello sviluppo dei test per valutare tali parametri. Ad esempio, la linea guida EP05 “Evaluation of Precision of Quantitative Measurement Procedures” dettaglia nello specifico come valutare la precisione dei test IVD di tipo quantitativo.

Queste informazioni hanno un notevole impatto sull’analisi dei rischi e devono essere riportate nelle istruzioni per l’uso del prodotto. Pertanto è fondamentale verificare che tutte le informazioni necessarie (inclusi dati grezzi, esami di laboratorio, analisi statistiche) per dimostrare le prestazioni analitiche siano disponibili. In caso contrario, il fabbricante deve pianificare studi di prestazioni analitiche che andranno ad implementare la documentazione mancante.

Valutazioni delle prestazioni cliniche

La prestazione clinica è “la capacità di un dispositivo di dare risultati in relazione a un determinato stato morboso o a un processo fisiologico o patologico in funzione della popolazione bersaglio e dell’utilizzatore previsto”. Le prestazioni cliniche di un IVD includono sensibilità diagnostica, specificità diagnostica, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo, rapporto di probabilità, valori attesi in popolazioni sane e affette da patologie.

Il fabbricante deve dimostrare la prestazione clinica attraverso una o più delle seguenti fonti:

  • studi della prestazione clinica,
  • letteratura scientifica preventivamente sottoposta a peer-review,
  • esperienza pubblicata, acquisita con i test diagnostici di routine.

Le evidenze cliniche saranno documentate nel rapporto (o report) di valutazione delle prestazioni che includerà i rapporti sulla validità scientifica, sulle prestazioni analitiche e sulla prestazione clinica. Il rapporto sulla valutazione delle prestazioni per i dispositivi delle classi C e D deve essere aggiornato almeno una volta l’anno. Per i prodotti delle classi A e B il report deve essere aggiornato non appena possibile, ove necessario (vedi figura di seguito).

1med

Come già affrontato nell’articolo precedente (Ivdr e valutazioni delle prestazioni dei dispositivi medici: maggiori requisiti per i fabbricanti), il processo di dimostrazione delle evidenze cliniche per alcune classi di dispositivi richiederà il coinvolgimento non solo di Organismi Notificati, ma anche anche di altre figure come autorità competenti, panel di esperti e laboratori di riferimento europei (l’articolo 48 e 100 dell’IVDR).

Studi delle prestazione cliniche

L’allegato XIV è dedicato agli studi interventistici relativi alle prestazioni cliniche e determinati altri studi delle prestazioni. Gli articoli dal 59 a 77 di IVDR coprono tutti gli aspetti relativi agli studi che comportano prelievi chirurgici invasivi, procedure invasive supplementari o altri rischi, e studi interventistici.

Come riportato nell’IVDR, le regole applicabili agli studi delle prestazioni dovrebbero essere in linea con le linee guida internazionali consolidate nel settore, come la norma internazionale ISO 14155:2020 relativa alla buona pratica clinica per l’indagine clinica dei dispositivi medici per soggetti umani, in modo da rendere più agevole l’accettazione al di fuori dell’Unione dei risultati degli studi della prestazioni condotti nell’Unione come documentazione, nonché l’accettazione all’interno dell’Unione dei risultati degli studi delle prestazioni condotti al di fuori dell’Unione conformemente alle linee guida internazionali.

La dichiarazione di Helsinki

Inoltre, le regole dovrebbero essere in linea con la versione più recente della dichiarazione di Helsinki dell’Associazione Medica Mondiale (WMA) sui principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani.

Di più recente pubblicazione, per la conduzione di studi clinici di performance, è la ISO 20916 “In vitro diagnostic medical devices — Clinical performance studies using specimens from human subjects — Good study practice”. Questo documento nasce proprio per definire la buona pratica di studio per la pianificazione, la progettazione, la conduzione, la registrazione e la segnalazione degli studi eseguiti per valutare la prestazione clinica e la sicurezza dei dispositivi medici diagnostici in vitro (IVD) a fini normativi. I requisiti generali in esso contenuti sono volti a:

  • garantire che la conduzione dello studio di performance clinica porti a risultati affidabili e solidi,
  • definire le responsabilità dello sponsor e dello sperimentatore principale,
  • assistere gli sponsor, le organizzazioni di ricerca clinica, gli sperimentatori, i comitati etici, le autorità di regolamentazione ed altri organismi coinvolti nella valutazione della conformità dei dispositivi medici IVD, e
  • proteggere i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti che forniscono campioni da utilizzare negli studi sulle prestazioni cliniche.

Rapporto sullo studio

In riferimento all’allegato XIII, parte A, i fabbricanti dovranno presentare un «rapporto sullo studio della prestazione clinica» firmato da un medico o da un’altra persona abilitata responsabile in cui “figurano informazioni documentate sul piano del protocollo di studio della prestazione clinica, sui risultati e sulle conclusioni dello studio della prestazione clinica, compresi i risultati negativi.

I risultati e le conclusioni sono trasparenti, privi di scostamenti sistematici e clinicamente rilevanti. Il rapporto contiene informazioni sufficienti per poter essere compreso da un lettore indipendente, senza alcun riferimento ad altri documenti. Il rapporto include inoltre, se del caso, ogni modifica del protocollo o gli eventuali scostamenti da quest’ultimo nonché le esclusioni di dati con l’adeguata giustificazione”.

Altre linee guida e norme a supporto

Nell’articolo precedente di questa rubrica, abbiamo elencato i riferimenti normativi essenziali a cui i fabbricanti possono far riferimento durante il processo di valutazione delle prestazioni e per la pianificazione degli studi sulle prestazioni. Oltre all’allegato XIII e XIV dell’IVDR, ricordiamo le linee guida GHTF consultabili sul sito web dell’International Medical Device Regulators Forum (IMDRF) e linee guida per i test di laboratorio del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). Un’altra norma specifica per i dispositivi IVD in questo contesto è la UNI EN 13612:2002, in riferimento alle responsabilità e i requisiti generali per la pianificazione, la conduzione, la valutazione e la documentazione delle prestazioni fornite dal fabbricante.

Per i fabbricanti che producono software classificati come dispositivo, sono disponibili l’ MDCG 2020-1 Guidance on Clinical Evaluation (MDR)/Performance Evaluation (IVDR) of Medical Device Software, e la IEC 62304:2006.

È di gennaio di quest’anno l’MDCG 2022-2 Guidance on general principles of clinical evidence for In Vitro Diagnostic medical devices (IVDs) il cui intento è quello di guidare nella definizione dei principi generali dell’Evidenza Clinica; del processo di valutazione delle prestazioni; il ruolo della gestione del rischio nella valutazione delle prestazioni; del piano di valutazione delle prestazioni (PEP); della validità scientifica, Performance analitica e Performance clinica; della relazione di valutazione delle prestazioni (PER); dell’aggiornamento continuo della valutazione delle prestazioni.

Considerazioni finali

L’ applicazione dell’ IVDR crea sicuramente preoccupazioni ed un maggiore sforzo da parte dei fabbricanti e delle altre figure coinvolte (Organismi Notificati, Comitati Etici, Autorità Competenti, ecc.) nel processo di valutazione di conformità. Tuttavia è importante cogliere gli aspetti positivi che ne conseguono. Primo, l’aumento di lavoro richiederà l’impiego di nuove risorse nel settore e quindi maggiori opportunità lavorative (nonché nuovi sbocchi professionali) per gli specialisti o gli interessati al settore IVD.

Secondo, l’aggiornamento continuo della documentazione dei dispositivi IVD e le nuove prescrizioni introdotte con l’IVDR, ridurranno al minimo il rischio di commercializzare dispositivi che producono falsi positivi o negativi1. Non solo gli utilizzatori beneficeranno di prodotti sempre più affidabili e precisi, ma anche i fabbricanti vedranno crescere il loro potenziale mettendo a disposizione prodotti IVD di maggiore qualità, sicurezza ed affidabilità.

Referenze

Leeflang MMG, Allerberger F. How to: evaluate a diagnostic test. Clin Microbiol Infect. 2019 Jan;25(1):54-59. doi: 10.1016/j.cmi.2018.06.011. Epub 2018 Jun 12. PMID: 29906592.

Homepage della rubrica “Ivdr: sfide e opportunità del nuovo regolamento

 

Tag: 1MED / Ivd / IVDR: Sfide e opportunità del nuovo regolamento /

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