Distrofie muscolari: ricerca italiana scopre una possibile cura per le forme gravi di alfa-sarcoglicanopatia

È stata individuata una potenziale strategia terapeutica per le forme gravi di alfa-sarcoglicanopatia, una rara malattia genetica. SI tratta di una terapia con corticosteroidi già usata per la distrofia muscolare di Duchenne, che potrebbe rappresentare la prima forma di trattamento mirato a rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita dei pazienti fino ad ora orfani di una cura adeguata.

L’efficacia è stata dimostrata da uno studio multicentrico guidato dall’Irccs Ospedale Policlinico San Martino di Genova e Irccs Istituto Giannina Gaslini, coordinato da Lizzia Raffaghello, ricercatrice e responsabile del Laboratorio di Oncologia Molecolare e Angiogenesi Irccs San Martino. I risultati sono stati pubblicati su Brain.

Che cosa è l’alfa-sarcoglicanopatia

Si tratta di una patologia ereditaria e neurodegenerativa caratterizzata da perdita precoce della deambulazione, debolezza, problemi respiratori che compromettono la speranza e la qualità di vita di chi ne è colpito. Se non trattata tempestivamente progredisce rapidamente.

“L’alfa-sarcoglicanopatia è una distrofia muscolare rara, a trasmissione genetica recessiva, che appartiene a un gruppo molto eterogeneo di distrofie muscolari che coinvolgono i muscoli dei cingoli pelvico e scapolare” spiega Claudio Bruno, responsabile del Centro Traslazionale di Miologia e Patologie Neurodegenerative Irccs Istituto Giannina Gaslini che ha seguito la parte clinica dello studio. “Queste distrofie possono però intaccare anche muscoli differenti, andando a colpire la muscolatura respiratoria”.

“Nello specifico – continua – l’alfa-sarcoglicanopatia è causata dal difetto della proteina sarcoglicano di tipo alfa, che si trova nella membrana della cellula muscolare e il cui ruolo è quello di conferirle stabilità e protezione dai danni che si sviluppano durante la contrazione muscolare. Quando questa proteina viene a mancare, la membrana diventa fragile e basta poco per romperla e attivare il sistema immunitario, scatenando l’infiammazione”, prosegue.

Lo studio multicentrico sul ruolo dell’infiammazione

La ricerca ha coinvolto ricercatori e clinici di 9 centri italiani, 1 francese e 1 tedesco e ha permesso di raccogliere i dati di 16 pazienti con alfa-sarcoglicanopatia. Il lavoro si è concentrato sul ruolo dell’infiammazione nella progressione di malattia e su come questa potrebbe essere spenta grazie a una terapia con corticosteroidi, similmente a quanto già avviene per la distrofia muscolare di Duchenne.

“Questo studio rappresenta la prima caratterizzazione dal punto di vista molecolare dei processi infiammatori dell’alfa-sarcoglicanopatia, su 16 pazienti, provenienti da 9 centri” sottolinea Raffaghello. “Nelle distrofie, l’infiammazione è una causa importante alla base della progressione della patologia. Nonostante ciò, fino ad oggi non è stata oggetto di studio in relazione alle sarcoglicanopatie, come è stato fatto invece per la distrofia muscolare di Duchenne. Il nostro lavoro ha cercato di colmare questa mancanza realizzando il più grande studio multicentrico sul ruolo dell’infiammazione nell’alfa-sarcoglicanopatia”.

Il confronto tra le firme genetiche

 I 16 pazienti, precedentemente classificati in forme gravi o lievi della patologia in base all’espressione della proteina alfa-sarcoglicano, sono stati sottoposti poi al sequenziamento ed analisi delle biopsie muscolari, grazie alla collaborazione con Adriana Amaro, ricercatrice Laboratorio della Regolazione dell’Espressione Genica, Irccs San Martino, che ha svolto le analisi genomiche e bioinformatiche. Da questa analisi è emerso che le forme gravi della malattia presentano un’espressione genica diversa dai casi lievi.

Nei casi gravi, infatti, c’è una maggiore attivazione di geni associati a processi infiammatori e, nello specifico, una maggiore presenza di linfociti e monociti pro-infiammatori legati alla quasi assenza di alfa-sarcoglicano. La caratterizzazione ha quindi reso possibile il confronto con altre distrofie muscolari per capire se casi gravi e lievi potessero avere una attivazione genica simile a quella di pazienti con altre patologie neuromuscolari.

I biomarcatori delle forme gravi

“Sorprendentemente, è emerso che i pazienti con forma lieve di alfa-sarcoglicanopatia mostrano una firma genetica equiparabile a quella di pazienti senza la malattia, mentre le manifestazioni gravi sono molto simili alla distrofia muscolare di Duchenne” precisa Raffaghello.

“Ciò permette di suggerire la possibilità di considerare una terapia antiinfiammatoria per forme gravi di alfa-sarcoglicanopatia simile a quella di riferimento per la Duchenne, basata su corticosteroidi, che potrebbe aiutare a rallentare la progressione della malattia. Inoltre, aver identificato dei biomarcatori che distinguano le forme gravi da quelle lievi permette anche di personalizzare meglio le terapie e suggerire il trattamento solo ai pazienti con forma grave ed escludere invece quelli con manifestazioni moderate, che non ne trarrebbero beneficio”.

Un primo possibile trattamento

A oggi sono stati svolti pochi studi sull’alfa-sarcoglicanopatia e non esiste un protocollo terapeutico specifico. Esistono solamente trattamenti riabilitativi volti a evitare i danni più gravi associati alla malattia, ma che non la curano.

“Sono stati condotti tre trial clinici, tutti conclusi, che hanno studiato come limitare la progressione della malattia inserendo il gene dell’alfa-sarcoglicano in vettori adenovirali per reintrodurre il gene mancante e ripristinarlo, ma mancano ancora i dati completi sull’efficacia e sulla sicurezza” conclude Bruno. “Il nostro lavoro rappresenta dunque il primo passo per un possibile trattamento farmacologico dell’alfa-sarcoglicanopatia, che potrebbe rallentare la progressione di malattia dei pazienti, molto spesso bambini”.