Sla, confermato il ruolo di GPR17: il recettore si candida a potenziale target farmacologico

Il recettore GPR17 ha un ruolo importante nella sclerosi laterale amiotrofica (Sla) che potrebbe essere sfruttato per nuove strategie terapeutiche. Lo dimostra uno  studio pubblicato sulla rivista Pharmacological Research, coordinato da Marta Fumagalli dell’Università degli Studi di Milano, con Tiziana Bonifacino dell’Università degli Studi di Genova come partner scientifico, grazie al sostegno di Fondazione AriSLA.

Il lavoro dei ricercatori è partito da precedenti evidenze del coinvolgimento di GPR17 nella Sla in modelli murini e ha dimostrato che anche nel midollo spinale dei pazienti con la malattia è presente un’alterazione di questo recettore.

“Il nostro punto di partenza è stato osservare che, nei modelli sperimentali di Sla, gli oligodendrociti sono bloccati ad uno stato immaturo caratterizzato da un’eccessiva presenza di GPR17”, spiega Fumagalli. “In questo lavoro abbiamo dimostrato che la stessa alterazione è presente anche nel midollo spinale delle persone con Sla. È un passaggio importante, perché rafforza la rilevanza di GPR17 come bersaglio associato alla malattia umana e non soltanto ad uno specifico modello sperimentale”.

Gli oligodendrociti immaturi

Gli oligodendrociti sono le cellule del sistema nervoso che producono la mielina, il rivestimento protettivo dei neuroni. GPR17 ne permette la maturazione ed è presente soprattutto durante la fase intermedia. Se il recettore permane per troppo tempo negli oligodendrociti immaturi, la maturazione di queste cellule si arresta, e compromette la formazione della guaina mielinica.

Nella Sla oltre alla progressiva degenerazione dei motoneuroni che controllano i muscoli volontari, si osserva un accumulo di oligodendrociti immaturi che non sono più in grado di riparare la mielina favorendo così il progressivo deterioramento delle cellule nervose.

Lo studio con il Galinex

I ricercatori hanno inoltre testato nel modello murino di Sla (una forma di SLA familiare associata a mutazione del gene SOD1), un composto chiamato Galinex, in grado di legare in modo specifico il recettore GPR17. In particolare, i ricercatori hanno somministrato il composto nella fase precoce e già sintomatica della malattia. Galinex ha prolungato la sopravvivenza, ritardato la perdita di peso e migliorato svariati parametri motori.

Nel midollo spinale, questi benefici sono associati a maggiore maturazione degli oligodendrociti, migliore integrità della mielina, conservazione dei motoneuroni e riduzione della reattività infiammatoria di altre cellule gliali che contribuiscono alla progressione della malattia, come microglia e astrociti. Gli effetti positivi sono stati osservati negli esemplari femmina, mentre nei maschi il trattamento non ha prodotto benefici.

Differenze di genere

“I risultati ottenuti con Galinex rappresentano una prova dell’efficacia di una strategia farmacologica centrata sugli oligodendrociti” commenta Stefano Raffaele, ricercatore della Statale e primo autore dello studio.

“Il trattamento non si limita a modificare un singolo indicatore molecolare, ma si associa a più effetti convergenti sulla mielina, sulla sopravvivenza dei motoneuroni e sulle funzioni motorie. Si tratta ovviamente di uno studio preclinico: saranno necessari ulteriori esperimenti per definire dosaggi e finestre terapeutiche, e comprendere pienamente le differenze osservate tra maschi e femmine”.

“La differenza tra sessi non è un dato accessorio, ma una delle informazioni più importanti emerse dal lavoro” aggiunte Bonifacino. “Indica che l’efficacia di future strategie terapeutiche nella Sla potrebbe dipendere non solo dal momento in cui si interviene, ma anche dalle caratteristiche biologiche del singolo individuo. Il prossimo passo sarà comprendere i meccanismi alla base di questa risposta e verificare se sia possibile individuare condizioni terapeutiche efficaci anche nei maschi”.

Il lavoro pregresso

Il lavoro rappresenta una nuova tappa di una linea di ricerca su GPR17 iniziata all’Università degli Studi di Milano circa vent’anni fa nel laboratorio di Maria Pia Abbracchio. Nel 2006, lo stesso gruppo contribuì alla “deorfanizzazione” del recettore, identificandone alcuni ligandi endogeni e le potenziali implicazioni nei processi di danno e riparazione del sistema nervoso.

“Questo studio chiude idealmente un cerchio iniziato vent’anni fa, quando GPR17 era ancora un recettore ‘orfano’, del quale non si conoscevano né ligandi né funzione” Abbracchio. “Da allora, grazie al lavoro di più generazioni di ricercatrici e ricercatori e a una rete di collaborazioni nazionali e internazionali, abbiamo progressivamente chiarito il ruolo di GPR17 nella maturazione degli oligodendrociti e nella risposta del cervello e del midollo spinale al danno. Rassicura vedere che le alterazioni di GPR17 sono presenti anche nell’uomo, e che un composto di sintesi che si lega specificatamente al recettore mostra effetti benefici in vivo in un modello affidabile della malattia, migliorandone la prognosi”.

Nuovi composti per modulare il GPR17

Il prossimo obiettivo sarà consolidare queste evidenze in modelli sperimentali umani in vitro e quindi proseguire con lo sviluppo di composti capaci di modulare il GPR17. Lo studio evidenzia, inoltre, la necessità di includere le differenze di sesso fin dalle prime fasi della ricerca, per sviluppare strategie terapeutiche più efficaci e attente alle differenze biologiche tra le persone con Sla.

“Questi dati stanno arricchendo in modo cruciale la comprensione della malattia, in particolare sul ruolo degli oligodendrociti, ma anche dal punto di vista della medicina di genere” conclude Anna Ambrosini, responsabile scientifica di ArisLA che da 10 anni segue l’evoluzione della ricerca su GPR17. Comprendere gli elementi biologici che distinguono un paziente uomo da un paziente donna si sta rivelando, infatti, sempre più di fondamentale importanza”.