Terapie avanzate, equità e sostenibilità per arrivare (più velocemente) al letto del paziente

Pubblicato il: 26 Novembre 2021|

Sviluppo metodologico rigoroso abbinato a un trasferimento tempestivo al letto del paziente, all’insegna di sostenibilità ed equità. E ancora, evidenziare le opportunità e le criticità operative, di sviluppo clinico, regolatorie, di accesso e di sostenibilità nel settore delle terapie avanzate, suggerendo agli stakeholder di riferimento proposte efficaci finalizzate a garantire una maggiore efficienza di sistema nella gestione di questi farmaci in tutti i diversi momenti di sviluppo: dalla sperimentazione preclinica fino allo sviluppo continuo dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio, passando dalla clinica, dalla produzione, dall’accesso. Sono questi, in sintesi, i punti salienti del position paper Cell&Gene dedicato allo sviluppo delle terapie avanzate presentato nel corso del webinar “Terapie avanzate in Italia: l’oggi e il domani”, organizzato da Istituto Superiore di Sanità e Assobiotec-Federchimica.

L’importanza delle terapie avanzate

Le terapie avanzate sono così peculiari da richiedere l’introduzione di nuovi modelli rispetto a tutte le fasi del loro sviluppo. Protagoniste di una grande rivoluzione della medicina, si tratta di farmaci a base di materiale biologico, personalizzati, che aspirano a guarire il paziente in un’unica somministrazione. Questo tipo di farmaci comprendono le terapie cellulari, geniche e l’ingegneria dei tessuti. In Europa sono denominate Atmo (Advanced therapy medicinal products) e la loro introduzione rappresenta una grande sfida per il mondo della salute. Nel vecchio continente sono già in commercio 14 Atmp e sono state approvate per 17 indicazioni. Tra queste, la metà delle terapie ha già ricevuto la rimborsabilità da Aifa, mentre altre sei sono in corso di valutazione.

La ricerca per lo sviluppo di nuove Atmp

 La ricerca di nuove terapie però non si arresta certo qui. I dati dell’ultimo Report ATMP Forum, rilevano la presenza di nuove sperimentazioni che sono attualmente in corso. Riguarderanno una ventina di patologie e le aree terapeutiche maggiormente coinvolte sono l’oncologia e l’ematologia. L’Italia è al centro di sperimentazioni cliniche e ricerca sulle Terapie Avanzate: quattro delle terapie in commercio sono state sviluppate nel nostro Paese. “Ci sono però punti su cui occorre ancora lavorare” sottolinea Alessandro Aiuti, vice-direttore della ricerca clinica del SR-Tiget San Raffaele di Milano. “Occorre puntare su innovazione scientifica, tecnologica e regolatoria e sulla sostenibilità economica. È importante rafforzare i finanziamenti su ricerca e sviluppo e creare centri di ricerca dedicati, ma al contempo lavorare anche sui modelli economici. Stiamo parlando di terapie complesse e costose, ma a cui dobbiamo assicurare accessibilità al sistema”.

“I metodi tradizionali per l’analisi costo-efficacia potrebbero non essere appropriati. Occorre considerare un’ampia gamma di criteri al fine di supportare al meglio la valutazione delle terapie sanitarie”, ha aggiunto Francesca del Bufalo, ricercatrice Airc dell’ospedale pediatrico Bambin Gesù di Roma.

Il futuro della ricerca

Infatti, il numero delle Terapie Avanzate è destinato ad aumentare. Le Atmp costituiscono delle terapie promettenti per la cura di malattie geniche, per le quali in precedenza non vi era alcuna possibilità di cura. Sono una possibilità per migliorare enormemente la qualità della vita di numerosi pazienti rari. La ricerca nell’ambito delle Atmp si sta concentrando anche su malattie che hanno una rilevanza epidemiologica: per esempio, le malattie del sangue come la beta-talassemia o l’anemia falciforme, per le quali sono attivi due trials clinici. Sono state sviluppate terapie di gene therapy, con sostituzione del gene difettivo o approcci di genome editing, in cui si correggono gli errori genetici modificando il genoma.

Altre applicazioni future in fase di sviluppo riguardano l’estensione dell’utilizzo delle CAR-T, i linfociti T ingegnerizzati per colpire le cellule tumorali. Potremo quindi usare le CAR-T per nuove indicazioni terapeutiche, come i tumori cerebrali o i linfomi CD 30 positivi, e creare CAR-T capaci di riconoscere e attivarsi contro target innovativi per ampliare lo spettro delle patologie curabili con tale approccio.  “Le terapie Atmp avranno un impatto di straordinaria potenzialità sulla vita a lungo termine dei pazienti e sui sistemi sanitari”, ha concluso Francesca del Bufalo.

Le aziende impegnate nel settore delle terapie avanzate

Anche l’industria biofarmaceutica è molto attiva nel settore delle Atmp. I dati  di Alliance regenerative medicines  (2021) parlano di 1200 aziende che nel mondo stanno sviluppando terapie avanzate, con un incremento di 200 aziende rispetto all’anno scorso. Sono in corso più di 2.600 trials nel mondo, di cui più di 240 già in fase 3 (158 portati avanti dall’industria bio-farmaceutica, 85 da accademia, governi o altre istituzioni). In Europa, sono 209 le imprese impegnate nella realizzazione di Atmp e 238 i clinical trial.

“C’è una stretta interazione tra pubblico e privato che si è rivelato molto efficiente”, ha commentato Maria Luisa Nolli di Federchimica durante l’incontro.  “Nelle prime fasi di sviluppo del prodotto hanno un ruolo chiave centri accademici e di ricerca o piccole biotech. Ciò consente di arrivare in tempi brevi alle fasi cliniche, che richiedono risorse economiche ingenti e organizzazione industriali”.

La valutazione delle terapie innovative in Italia

La sperimentazione clinica dei medicinali per terapie avanzate segue la normativa in vigore per qualsiasi altro farmaco. “Questo forse ha creato l’iniziale collo di bottiglia nel passaggio dal bancone del laboratorio al letto del paziente. Di certo, sarà la collaborazione tra tutti gli attori coinvolti la chiave per superare questa criticità e per dare orientamenti scientifici e regolatori” afferma Maria Francesca Comete dell’Istituto Superiore di Sanità. Gli aspetti critici sono legati al fatto che, per loro natura, questi prodotti sono sviluppati in accademia.

E quindi è fondamentale fare subito chiarezza su quale prodotto andrà portato in clinica, perché la classificazione consente di indicare già il modo in cui approcciarsi ai nuovi prodotti. “Dal 2006, l’ottimizzazione delle procedure, il potenziamento della segreteria scientifica, gli incontri tra Aifa e gli altri stakeholder, la partecipazione attiva a progetti formativi e la stesura delle linee guida hanno supportato la complessa introduzione dei nuovi farmaci in clinica”.

Le prime fasi di sviluppo

“Va comunque tenuta conto la necessità di accompagnare lo sviluppatore sin dalle prime fasi di sviluppo del prodotto”, conferma Luca Arnaudo di Aifa. E anche una integrazione dei modelli preclinici nelle norme di Good Laboratory Practice serviranno a razionalizzare le prime fasi della ricerca. La prima valutazione dell’ingresso in clinica delle terapie avanzate avviene tramite una commissione che si serve di strumenti scientifici e legislativi.

“L’idea di avere un comitato etico nazionale che centralizzi le valutazioni sulle terapie avanzate potrebbe aiutare nella fase della valutazione” commenta Arnaudo riportando un dibattito che è in corso nel nostro Paese.

Le linee guida di riferimento

Ad oggi, le linea guida di riferimento sono riferite a prodotti in una fase di sviluppo avanzati. Per questo e per la grande variabilità dei prodotti innovativi devono essere adattati con flessibilità durante la Fase I, per dare la garanzia di sicurezza al paziente. Ogni prodotto cioè deve essere studiato individualmente. La fase I è infatti molto rischiosa perché si registrano gli effetti tossici e farmaco-dinamici sull’uomo.

“In questi giorni c’è un confronto sulle terapie avanzate perché, a seconda di quanto verrà disciplinata la fase clinica, si potrà avere o meno un vantaggio competitivo di attrattività del nostro Paese”, commenta Arnaudo.

Negli ultimi 15 anni la commissione che si occupa delle Atmp ha visto un incremento delle richieste di valutazione di fase 1: 61 terapie cellulari, 55 terapie geniche e 4 tessuti ingegnerizzati.  Riguardano malattie genetiche, orfane, neurologiche o oncologiche, con prognosi molto gravi. Tutte queste sperimentazioni hanno avuto successo proprio grazie al supporto regolatorio.  Vi è comunque la necessità di snellire le procedure autorizzative e la riduzione dei tempi di convalida. Per questo potrebbe essere auspicabile la creazione di un registro pubblico europeo delle linee guida su Atmps preparati su base non ripetitiva. Inoltre, “avere una sperimentazione su base europea potrebbe essere la soluzione per snellire la gestione dei tempi dell’ingresso in clinica”, dice Sandra Petraglia dell’Agenzia Italiana del Farmaco. Inoltre il nuovo Pharma Package europeo verrà rinnovato nei prossimi anni e questo uniformerà le sperimentazioni a livello europeo.

Le difficoltà per i pazienti

Ci sono altri aspetti che occorre considerare per facilitare l’accesso alle Terapie Avanzate, anche se non riguardano in modo stretto il trattamento in sé.  Il primo punto riguarda lo sviluppo della diagnostica per agire in tempo con queste terapie.  “L’Italia ha fatto un buon lavoro per rendere possibile l’accesso alle terapie. Però va fatto un passo in più: all’interno della commissione Lea stiamo aggiornando la parte diagnostica, per identificare in modo puntuale i bimbi eleggibili per le Terapie avanzate. Il tempo ha a che fare con qualità e aspettativa di vita”, sottolinea Antonio Gaudioso della Segreteria tecnica del Ministero della Salute. Poi ci sono i problemi che potrebbero riguardare il diritto di cura: si tratta di criticità legate all’accesso territoriale, alle spese ingenti da sostenere per le cure, al diritto di essere correttamente informati.

Centri e costi in Italia

In Italia ci sono centri eccellenti capaci di somministrare terapie avanzate. “Tuttavia, per assicurare qualità e sufficiente numerosità dei pazienti, non sono distribuiti in modo uniforme sul territorio nazionale”, sottolinea Luigi Boano di Federchimica Assobiotec.  È un aspetto importante cui tenere conto perché può essere uno dei fattori di discriminazione, legato agli alti costi indiretti per usufruire di tali terapie. Altrettanto importanti sono gli accreditamenti dei centri di raccolta dei campioni umani, la regolamentazione della fase di produzione e di trasporto.

I costi ingenti della terapia riguardano anche la sostenibilità e la capacità di rimborso da parte del sistema sanitario nazionale. Per evitare esclusioni occorre introdurre un metodo che classifichi i fondi destinati a queste terapie non come costi ma come investimenti.  Il position paper di Assobiotec e Federchimica suggerisce di introdurre  di modelli  farmacoeconomici con orizzonte  temporale e valori di costo  incrementale che tengano conto della rarità della patologia e del beneficio atteso.

Infine, secondo Francesca Moccia di Cittadinanzattiva, “sono quattro gli elementi su cui lavorare insieme: garantire il diritto all’innovazione, all’accesso, alla personalizzazione delle cure e all’informazione, perché le persone hanno bisogno di conoscere il mondo nuovo dei farmaci innovativi”.

Tag: Assobiotec / Istituto Superiore di Sanità (Iss) / terapie avanzate /

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