Ema rifiuta l’AIC al bevacizumab per l’uso intravitreale contro le maculopatie

La decisione del Chmp assunta il 12 novembre, motivata dall'assenza di studi specifici su sicurezza ed efficacia, appare in contrasto con la linea assunta negli anni dalla giustizia amministrativa italiana che ha sanzionato Roche e Novartis. Le reazioni delle due società

La storia di bevacizumab non finisce di stupire e fa segnare una nuova tappa nella sua tormentata vicenda regolatoria e giurisprudenziale (leggasi Avastin-Lucentis). L’anticorpo monoclonale anti-angiogenesi (inibisce il fattore di crescita endoteliale vascolare, VEGF) approvato per la prima volta da Fda nel 2004, impiegato in prima linea in oncologia ma usato anche off-label contro la degenerazione maculare senile (Amd) e l’edema maculare (Dme) è oggi al centro di un’altra diatriba.

Il rifiuto dell’Ema

Lo scorso 12 novembre il Chmp dell’Ema ha negato l’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco Ipique (principio attivo bevacizumab, appunto) richiesta dall’azienda farmaceutica Rotterdam Biologics B.V. proprio per il trattamento dell’Amd con iniezioni intravitreali. Il motivo? Per l’Ema non sono stati prodotti specifici studi che attestassero sicurezza ed efficacia dell’anticorpo per l’uso oftalmico ma ci si è riferiti unicamente ad articoli di letteratura scientifica.
Sì ma quali articoli? Sostiene l’Ema in una nota: “L’azienda ha presentato i dati di una recente analisi della letteratura di dieci studi che hanno coinvolto 3.224 pazienti con Amd. Alcuni studi hanno confrontato l’iniezione intravitreale di altri medicinali contenenti bevacizumab con ranibizumab (uno dei farmaci per il trattamento dell’Amd), altro trattamento standard per l’Amd o placebo. La principale misura dell’efficacia era la percentuale di persone in cui la vista era migliorata dopo il primo anno di trattamento, individuando almeno quindici lettere in un esame della vista standard”.

Le motivazioni

L’agenzia europea ha quindi obiettato che la revisione della letteratura si fosse basata solo su dati ottenuti con altri medicinali contenenti bevacizumab e che non erano state presentate prove che confrontassero Ipique con altro bevacizumab quando usato per via intravitreale, oppure con ranibizumab. Non potendo giungere a conclusioni su differenze note o sconosciute tra Ipique e altri medicinali che potenzialmente ne influenzassero efficacia e sicurezza, il Chmp ha quindi ritenuto che i rischi di Ipique superassero i benefici, consigliando a Ema di rifiutare l’autorizzazione.

La vicenda italiana

Vale la pena sottolineare che proprio sulla revisione di articoli di letteratura si è basata per anni la scuola di pensiero seguita in Italia da Antitrust, Tar Lazio e Consiglio di Stato per sostenere le ragioni dell’equivalenza tra il farmaco Avastin (bevacizumab di Roche) impiegato fuori indicazione (rimborsato in Italia ai sensi della legge 648/96) e l’altro anticorpo monoclonale Lucentis (ranibizumab di Novartis) invece studiato, sviluppato, autorizzato e formulato ad hoc (in monodose) per Amd e Dme. Tali ragioni, in assenza di studi clinici e di un avallo da parte delle autorità regolatorie, nel tempo (si perdoni il salto quantico) hanno portato alla mega sanzione da 180 milioni di euro, comminata alle due società con l’accusa di aver fatto cartello tra loro per ostacolare proprio l’uso off-label dell’Avastin a favore del molto più costoso Lucentis (l’esito finale dipenderà probabilmente da un nuovo pronunciamento della Corte di Giustizia europea ancora di là da venire).

La reazione di Roche

Dopo la presa di posizione del Chmp di Ema – che oggi appare in netto contrasto con la linea seguita in Italia – non si sono fatti attendere i commenti di quanti hanno seguito la pluriennale vicenda Avastin/Lucentis. “Il primo punto che rileviamo – dice l’avvocato Enrico Adriano Raffaelli, che assiste Roche Italia – riguarda la decisione di un’altra azienda (Rotterdam Biologics B.V. n.d.r.) consapevole del fatto che l’uso di un farmaco fuori indicazione è previsto solo per casi singoli ed eccezionali e che per prevederne un impiego di massa è invece necessario un medicinale industriale prodotto sulla base di un’AIC. Ciò conferma indirettamente quello che abbiamo sempre sostenuto: la fabbricazione da parte delle farmacie è stata in gran parte illecita e attuata tramite manipolazione di Avastin, al di fuori dei controlli delle autorità regolatorie. Il secondo punto è che in un caso simile, quando si richieda un’AIC, non è sufficiente ricorrere alla fonte ‘bibliografica’ poiché non c’è garanzia che il medicinale candidato sia uguale (e nelle medesime condizioni d’impiego, n.d.r.) a quello di cui parlano gli articoli presentati nel dossier”.

“Servono prove e trial”

Insomma, se si parla di efficacia e sicurezza l’Ema ha un’attenzione “diversa”. Prosegue Raffaelli: “Invece in Italia l’Antitrust non si è posta nemmeno il problema e ha desunto un’equivalenza tra farmaci da articoli di letteratura e in assenza di prove derivanti da veri e propri trial dedicati, come attestato anche dalla sentenza penale emessa dal Tribunale di Roma, anche sulla base di una consulenza tecnica sui medicinali, che ci ha dato pienamente ragione (Roche e Novartis sono state assolte dall’ipotesi di aggiotaggio “perché il fatto non sussiste” n.d.r.). Ora le chiacchiere stanno a zero”.

Critiche alla Nota 98

Dalle valutazioni di Ema consegue anche una riflessione sulla Nota 98 emessa da Aifa a fine agosto 2020 che, introducendo il concetto di sovrapponibilità terapeutica tra farmaci anti-VEGF, e limitando nei fatti le responsabilità del medico che prescrive bevacizumab off-label, nei fatti suggerisce l’impiego di farmaci meno costosi. “Ema insegna che prima di esporsi così – conclude l’avvocato Raffaelli – servirebbero dati più certi”.

La posizione di Novartis

Anche Novartis, titolare del brevetto di Lucentis, plaude alle decisione assunta dal Chmp di Ema  “che riporta il tema della valutazione dei farmaci – è scritto in una nota – ed in particolare del loro profilo di sicurezza, nella sede appropriata e la affida di nuovo al rigore delle valutazioni scientifiche dell’autorità regolatoria a ciò deputata”. Il tempo intercorso, però, ha lasciato aperta la ferita. “Purtroppo, questa considerazione giunge dopo che per anni, a seguito del procedimento antitrust promosso a carico di Roche e Novartis, l’utilizzo sistematico di un farmaco fuori indicazione (bevacizumab-Avastin) in sostituzione di altro specificamente autorizzato (ranibizumab-Lucentis) è stato oggetto di valutazioni di organi non competenti a farlo, oppure dettate da ragioni diverse dalla pura tutela dei pazienti”.

Nel dichiararsi pronta a valutare i risvolti che la decisione del Chmp può avere nel nostro Paese, la società rileva quanto questa confermi “l’assoluta prevalenza del diritto alla salute” e i rischi derivanti dalla sua subordinazione ad altri diritti o interessi. “Prendiamo atto con rammarico – prosegue la nota di Novartis – che in virtù di tale subordinazione nel corso dell’ultimo decennio molti pazienti sono stati trattati, e continuano ad esserlo, con un farmaco che ancora oggi non ha dimostrato un profilo di sicurezza adeguato al suo impiego nelle patologie oftalmologiche. L’azienda sostiene fermamente il sistema legale, medico e regolatorio che governa la commercializzazione (in licenza) e la produzione dei farmaci e il loro utilizzo sicuro nei pazienti, un sistema che prevede che gli operatori sanitari siano pienamente a conoscenza dei dati relativi ai rischi/benefici dei farmaci in ogni indicazione autorizzata, in modo che possano prendere decisioni informate in merito alla loro prescrizione”.