Obesità e diabete: dall’Easd nuovi dati sul profilo cardiometabolico del farmaco orale orforglipron

Obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari sono condizioni strettamente interconnesse. Intervenire sul peso e sui principali fattori di rischio cardiometabolico significa quindi affrontare non soltanto la condizione presente, ma anche le possibili complicanze nel tempo.

È in questo quadro che si inseriscono i nuovi dati su orforglipron, agonista orale del recettore del Glp-1 (Eli Lilly), provenienti da due studi di fase 3 presentati al congresso della Società europea per lo studio del diabete (Easd): Achieve-4 (nel diabete di tipo 2) e Attain-1 (nella gestione del peso).

I risultati del primo studio hanno confrontato orforglipron con insulina glargine in persone con diabete di tipo 2, sovrappeso o obesità e rischio cardiovascolare aumentato. Le nuove analisi di Attain-1 hanno invece valutato come il trattamento possa modificare il rischio stimato a dieci anni di sviluppare diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari.

Achieve-4: il confronto con l’insulina glargine

Il primo tassello arriva dallo studio Achieve-4, condotto in adulti con diabete di tipo 2 e obesità o sovrappeso, con rischio cardiovascolare aumentato. In questo caso il confronto è stato effettuato con insulina glargine a dosaggio titolato.

Lo studio (i risultati sono stati pubblicati su The Lancet) ha valutato in particolare la comparsa di eventi cardiovascolari maggiori, comprendendo morte cardiovascolare, infarto, ictus e ospedalizzazione per angina instabile.

Il rischio di questi eventi è risultato inferiore del 16 per cento con orforglipron rispetto all’insulina glargine. Il risultato ha raggiunto il criterio stabilito dallo studio per dimostrare la non inferiorità cardiovascolare del trattamento. In altre parole, i dati hanno escluso che orforglipron fosse associato a un rischio cardiovascolare significativamente superiore rispetto all’insulina glargine.

Considerando invece un insieme più ristretto di eventi, costituito da morte cardiovascolare, infarto e ictus, il rischio è risultato inferiore del 23 per cento con orforglipron.

Nelle analisi pianificate, inoltre, la mortalità cardiovascolare è risultata inferiore del 53 per cento e quella per qualsiasi causa del 57 per cento nel gruppo trattato con orforglipron rispetto all’insulina glargine. Si tratta tuttavia di analisi secondarie, che vanno interpretate considerando il disegno dello studio e gli intervalli di confidenza.

L’analisi mostra inoltre una riduzione relativa del rischio predetto di diabete di tipo 2 compresa tra il 48,6 e il 59,4 per cento con orforglipron (contro il 10,5 per cento con placebo). Per il rischio cardiovascolare complessivo, la variazione rispetto al basale è stata compresa tra -0,6 e uno per cento (mentre nel gruppo placebo si è osservato un aumento dello 0,6 per cento).

Glicemia, peso e fattori di rischio cardiovascolare

I risultati di Achieve-4 non riguardano soltanto gli eventi cardiovascolari. Lo studio ha infatti mostrato miglioramenti anche in diversi parametri legati alla salute cardiometabolica.

Alla settimana 52, orforglipron è risultato associato a una riduzione dell’emoglobina glicata dell’1,6 per cento (rispetto all’uno per cento osservato con insulina glargine). Anche il peso corporeo è diminuito: -8,8 per cento con orforglipron, mentre nel gruppo trattato con insulina glargine si è registrato un aumento dell’1,7 per cento.

Sono stati inoltre osservati miglioramenti della circonferenza della vita, della pressione arteriosa, dei trigliceridi, del colesterolo non-Hdl e della proteina C-reattiva ad alta sensibilità, un indicatore utilizzato per valutare l’infiammazione.

Attain-1: meno peso e un profilo di rischio cardiometabolico più favorevole

Attain-1 ha coinvolto 3.127 adulti con obesità o sovrappeso e almeno una complicanza correlata al peso, senza diabete di tipo 2, randomizzati a orforglipron o placebo e seguiti per 72 settimane.

Le nuove analisi – i risultati sono stati pubblicati su Diabetes, Obesity and Metabolism – hanno utilizzato strumenti già validati per stimare il rischio futuro di diabete di tipo 2 e di malattie cardiovascolari. Il risultato è stato un miglioramento significativo del profilo di rischio con orforglipron rispetto al placebo.

A 72 settimane, la riduzione stimata del rischio di sviluppare diabete di tipo 2 rispetto al placebo è risultata pari – con diversi dosaggi del farmaco: cinque, nove e 17,2 milligrammi – rispettivamente al 45, al 50 e al 57 per cento. Per il rischio cardiovascolare, la dose da 17,2 milligrammi è risultata associata a una riduzione stimata del 18 per cento rispetto al placebo.

Alla settimana 52, in particolare, la circonferenza della vita si è ridotta di sette centimetri, la pressione sistolica di 4,4 mmHg, i trigliceridi del 18,9 per cento, il colesterolo non-Hdl del 6,6 per cento e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità del 38,9 per cento.

Sono emersi segnali favorevoli anche sul fronte della salute renale, con un minore declino della funzione renale e una maggiore riduzione dell’albuminuria rispetto all’insulina glargine.

Nel complesso, i dati mostrano quindi un effetto su più elementi che contribuiscono al rischio cardiometabolico: peso corporeo, controllo della glicemia, pressione arteriosa e altri fattori di rischio cardiovascolare.

Dalla gestione del peso alla prevenzione delle complicanze

I due studi guardano dunque a due momenti diversi dello stesso percorso. Attain-1 parte dalle persone con obesità o sovrappeso e senza diabete di tipo 2 e valuta come cambia il loro rischio futuro; Achieve-4 si concentra invece su persone che hanno già il diabete di tipo 2 e presentano un rischio cardiovascolare aumentato, osservando direttamente gli eventi cardiovascolari nel corso dello studio.

La distinzione è importante. I dati di Attain-1 indicano un miglioramento del rischio stimato attraverso modelli predittivi, ma non dimostrano ancora una riduzione degli eventi cardiovascolari o dei nuovi casi di diabete nel lungo periodo. Achieve-4 fornisce invece dati sugli eventi cardiovascolari osservati durante la sperimentazione e ha raggiunto il criterio di non inferiorità cardiovascolare rispetto all’insulina glargine.

Il quadro sarà ulteriormente completato da Attain-Outcomes, studio di fase 3 attualmente in corso su persone con malattia cardiovascolare aterosclerotica e/o malattia renale cronica. L’obiettivo è valutare direttamente se orforglipron sia in grado di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori rispetto al placebo.

Saranno i risultati degli studi sugli eventi cardiovascolari a chiarire quanto i miglioramenti dei fattori di rischio e delle stime di rischio osservati finora si traducano in benefici clinici nel lungo periodo.