Obesità: con orforglipron (e non solo) si avvicina l’era dei farmaci orali

Il mercato dei farmaci contro l’obesità si appresta a registrare diverse novità. A conquistare la scena, nel corso dei prossimi mesi, saranno le terapie orali.

Una di queste, orforglipron (agonista del recettore Glp-1, Eli Lilly), ha evidenziato una riduzione media del peso corporeo dell’11 per cento in uno studio di fase 3 (randomizzato e in doppio cieco) condotto su oltre 3.100 pazienti obesi (senza diabete di tipo 2) .

I risultati della ricerca, presentata al congresso della Società europea per lo studio del diabete (Easd) in corso a Vienna, sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Con orforglipron calo ponderale anche del venti per cento

Il trial (Attain 1) ha coinvolto 3.127 partecipanti di nove Paesi: tutti adulti con obesità, senza diagnosi di diabete. Il trattamento, somministrato una volta al giorno per via orale per 72 settimane, ha incluso tre dosaggi diversi di orforglipron (6, 12 e 36 milligrammi) confrontati con placebo (in associazione a modifiche dello stile di vita).

I risultati raggiunti con la terapia orale sono stati evidenti e clinicamente significativi: i pazienti trattati con la dose più alta hanno perso in media l’11,2 per cento del peso corporeo (rispetto al 2,1 del gruppo placebo).

In un caso su cinque il calo ponderale è stato anche superiore al venti per cento. Una soglia di efficacia, quest’ultima, comparabile con quella osservata con i farmaci iniettabili.

Diversi benefici metabolici oltre il calo ponderale

Oltre alla perdita di peso, orforglipron ha mostrato effetti su numerosi parametri metabolici: nei pazienti trattati sono stati registrati miglioramenti della circonferenza vita, della pressione arteriosa, dei livelli di trigliceridi, colesterolo Ldl e proteina C reattiva ad alta sensibilità.

Risultati che, secondo gli autori dello studio, indicano un potenziale impatto positivo sul rischio cardiovascolare, come già osservato con altri agonisti Glp-1.

“Una riduzione del peso pari o superiore al dieci per cento rappresenta una soglia clinica associata a benefici cardiometabolici concreti”.

Sicurezza e tollerabilità: il profilo è coerente con la classe GLP-1

Il profilo di sicurezza osservato con orforglipron è risultato in linea con quello di altri Glp-1 agonisti: gli eventi avversi più frequenti sono stati di tipo gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea), in genere di intensità lieve o moderata.

La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento per effetti avversi è stata compresa tra il cinque e il dieci per cento (contro il 2,7 per cento dei soggetti arruolati nel gruppo placebo).

Gli autori sottolineano che i limiti dello studio includono “la mancanza di confronto con i farmaci per la gestione dell’obesità attualmente approvati”. Ma pure “l’uso di valori soglia per i criteri di inclusione dell’indice di massa corporea (Bmi)” e l’esclusione di pazienti “con valori di Bmi inferiori, che potrebbero però presentare rischi correlati all’adiposità”.

La formulazione orale per migliorare accesso e aderenza alle cure

Orforglipron è in formulazione orale e non peptidica. Non sono richieste dunque iniezioni: un aspetto che potrebbe rappresentare un vantaggio (rispetto agli agonisti del Glp-1 iniettabili) in termini di accettazione da parte dei pazienti, in particolare per coloro che esitano a iniziare terapie iniettabili.

Secondo Paolo Sbraccia, ordinario di medicina interna all’Università di Roma Tor Vergata, “è fondamentale avere a disposizione strumenti efficaci e maneggevoli per agevolare i pazienti nel percorso di perdita di peso”.

In questo senso, i risultati completi dello studio Attain 1 hanno dimostrato “le grandi potenzialità di orforglipron”: con un’efficacia sul calo ponderale e sulla riduzione della circonferenza vita consistente con la classe degli inibitori Glp-1, unita al vantaggio della formulazione orale. Da non trascurare anche l’attività sui fattori di rischio cardiovascolare spesso associati all’obesità.

La terapia orale come potenziale mantenimento?

Aggiunge Sean Wharton, internista del Toronto East General Hospital (Canada) e primo autore dello studio. “Questa molecola potrebbe espandere l’accesso ai trattamenti anti-obesità a popolazioni attualmente escluse, per esempio a causa del costo o della difficoltà di gestione delle formulazioni iniettabili”.

Un riferimento, quello del costo, che sempre all’Easd ha prtato a evidenziare come oltre la metà degli adulti sospenda il trattamento entro un anno. A spiegare i dati, raccolti su semaglutide in Danimarca, soprattutto i costi del trattamento (seguiti dagli effetti collaterali e da patologie preesistenti o psichiatriche).

La terapia orale potrebbe in parte ovviare a questo aspetto: sia per una semplice aderenza alla cura sia per un costo che si preannuncia inferiore, candidando così orforglipron (e non solo) anche come potenziale terapia di mantenimento.

Eli Lilly punta al via libera nel 2026

La strategia delle principali company attive sul mercato dei farmaci contro l’obesità punta ad aggiungere le alternative orali ai farmaci iniettivi già disponibili.

Al momento, orforglipron non è ancora stato approvato da alcuna autorità regolatoria. Eli Lilly prevede di sottomettere le richieste di autorizzazione all’immissione in commercio all’inizio del 2026: prima negli Stati Uniti e poi in Europa, partendo dall’indicazione per il diabete di tipo 2. Successivamente si punterà al via libera anche nel trattamento dell’obesità, ambito in cui che gli agonisti del Glp-1 e di Gip stanno rappresentando un “game” changer”.

Il dossier sarà supportato dai dati appena pubblicati e da quelli che giungeranno da altri trial clinici in corso, che ne valuteranno in pazienti obesi con e senza diabete.

Testa a testa tra orforglipron e rybelsus

Sulla scena s’affaccerà anche Novo Nordisk, con la formulazione orale di semaglutide (rybelsus, 25 milligrammi): già disponibile come antidiabetico e prossimo al via libera dell’Agenzia europea dei medicinali (Ema) anche per ridurre i rischi cardiovascolari.

Novo Nordisk ha già chiesto alla Food and drug administration (Fda) statunitense l’autorizzazione all’immissione in commercio anche per la gestione cronica del peso negli adulti obesi o sovrappeso con una o più condizioni di comorbilità e per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori.

Se approvato, rybelsus diventerebbe (negli Usa) la prima formulazione orale di un Glp-1 indicata per la gestione del peso.